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CHELERYTHRINE INHIBITS THE SARCO/ENDOPLASMIC RETICULUM CA2+-ATPASE AND RESULTS IN CELL CA2+ IMBALANCE
Autor(es)
Afiliação
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Molecular e Doenças Endêmicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Molecular e Doenças Endêmicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo em Inglês
The isoquinoline alkaloid chelerythrine is described as an inhibitor of SERCA. The ATPase inhibition presented two non-competitive components, Ki1 = 1, 2 μM and Ki2 = 26 μM. Conversely, chelerythrine presented a dual effect on the p-nitrophenylphosphatase (pNPPase) of SERCA. Ca2+-dependent pNPPase was activated up to ∼5 μM chelerythrine with inhibition thereafter. Ca2+-independent pNPPase was solely inhibited. The phosphorylation of SERCA with ATP reached half-inhibition with 10 μM chelerythrine and did not parallel the decrease of ATPase activity. In contrast, chelerythrine up to 50 μM increased the phosphorylation by Pi. Cross-linking of SERCA with glutaraldehyde was counteracted by high concentrations of chelerythrine. The controlled tryptic digestion of SERCA shows that the low-affinity binding of chelerythrine evoked an E2-like pattern. Our data indicate a non-competitive inhibition of ATP hydrolysis that favors buildup of the E2-conformers of the enzyme. Chelerythrine as low as 0.5–1.5 μM resulted in an increase of intracellular Ca2+ on cultured PBMC cells. The inhibition of SERCA and the loss of cell Ca2+ homeostasis could in part be responsible for some described cytotoxic effects of the alkaloid. Thus, the choice of chelerythrine as a PKC-inhibitor should consider its potential cytotoxicity due to the alkaloid’s effects on SERCA.
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