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Orientador | Santos, Eduardo Caio Torres dos | |
Autor | Faiões, Viviane dos Santos | |
Fecha de acceso | 2017-07-07T13:48:31Z | |
Fecha de disponibilización | 2017-07-07T13:48:31Z | |
Fecha de publicación | 2013 | |
Referencia | FAIÕES, V. dos S. Avaliação d o potencial terapêutico de novos derivados tetrazólicos no modelo de leishmaniose cutânea experimental. 2013. 73f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2013 | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/19763 | |
Resumen en Portugués | As leishmanioses são causadas por protozoários parasitos do gênero Leishmania, e estas vão desde infecções cutâneas, mucocutâneas até a forma visceral, constituindo um sério problema de saúde pública. Os fármacos utilizados na clínica são tóxicos e muitas vezes ineficientes. Desta forma, uma busca racional por novas alternativas terapêuticas torna-se necessária. Em nosso estudo foi investigada a atividade anti-Leishmania amazonensis (MHOM/BR/77/LTB0016) de nove derivados tetrazólicos sintéticos. Entre todos os derivados, o composto 5-[5-amino-1-(4\2019-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-tetrazol (MSN20) mostrou atividade sobre promastigotas (IC50 de 37,1 \03BCM) e amastigotas intracelulares (IC50 de 22,3 \03BCM) e baixa toxicidade sobre macrófagos peritoneais murinos (LD50 = 210,6 \03BCM). A quantificação de nitrito no sobrenadante de macrófagos infectados e tratados com MSN20 sugeriu uma redução na produção de NO, embora não estatisticamente significativa. Em contrapartida, o tratamento de macrófagos não infectados e estimulados com LPS (5\03BCg/mL) e IFN-\0263 (1ng/mL) levou a uma redução concentração-dependente da produção de nitrito No modelo murino de leishmaniose cutânea a MSN20 foi capaz de reduzir o tamanho das lesões e reduzir a carga parasitária significativamente quando administrada por via oral. A avaliação de marcadores sorológicos foi realizada ao término do tratamento sistêmico, indicando ausência de danos hepático e renal. Como os azóis antifúngicos são inibidores conhecidos da biossíntese do ergosterol e muitos ainda induzem estresse oxidativo, a composição esteroídica e o metabolismo oxidativo de promastigotas tratadas com MSN20 foram avaliados. A análise por cromatografia em camada fina não apontou alterações no perfil de esteróis, mesmo em concentrações acima da IC50. O tratamento com MSN20 não levou a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), nem a redução do potencial de membrana mitocondrial (\0394\0470m) de promastigotas de L. amazonensis. Desta forma, a MSN20 se apresentou como um novo protótipo tetrazólico, ativo por via oral na leishmaniose cutânea murina, com mecanismo de ação distinto dos demais azóis, que permanece a ser elucidado | pt_BR |
Idioma | por | pt_BR |
Derechos de autor | open access | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Atividade Leishmanicida | pt_BR |
Título | Avaliação do potencial terapêutico de novos derivados tetrazólicos no modelo de leishmaniose cutânea experimental | pt_BR |
Tipo del documento | Dissertation | pt_BR |
Fecha de la defesa | 2013-02-28 | |
Departamiento | Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular | pt_BR |
Instituición de defensa | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz | pt_BR |
Local de defensa | Rio de Janeiro/RJ | pt_BR |
Programa | Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular | pt_BR |
Resumen en Inglés | Leishmaniasis is caused by protozoan parasites of the genus Leishmania , and these range from skin infections , mucocutaneous to visceral form , constituting a serious public health problem . The drugs u sed in the clinic are toxic and often ineffective . Thus, a rational search for new therapeutic alternatives becomes necessary . In this study we investigated the anti - Leishmania amazonensis ( MHOM/BR/77/LTB0016) activity of nine synthetic tetrazoles derivati ves . Among all derivatives , the compound 5 - [ 5 - amino - 1 - (4' - methoxyphenyl) - 1 H - pyrazol - 4 - yl] - 1 H - tetrazole ( MSN20) showed activity against promastigotes ( IC 50 of 3 7 . 1 μM ) and intracellular amastigotes ( IC 50 of 22.3 μM ) and low toxicity to murine peritoneal m acrophages ( LD 50 = 210.6 μM) . Quantification of nitrite in the supernatants of infected macrophages treated with MSN20 sug g ested a reduction in NO production, although not statistically significative . In contrast, non - infected macrophages stimulated with L PS ( 5μg/mL) and IFN - ɣ ( 1ng/mL) led to a concentratio n - dependent reduction of nitrite production. In murine model of cutaneous leishmaniasis the MSN20 was able to reduce both the size of the lesions and the parasite burden significantly when administered orally . Evaluation of serological markers was performed at the end of systemic treatment indicating absence of liver and kidney damage. As the azole antifungal agents are known inhibitors of the biosynthesis of ergosterol , and many of them also induce oxidative stress , the sterol composition and the oxidative metabolism of MSN20 - treated promastigotes were evaluated . Analysis by thin layer chromatography showed no change in the sterol profile , even at concentrations above the IC 50 . MSN20 treatment did not induce t o production of reactive oxygen species ( ROS) or reduction in mitochondrial membrane potential ( ΔѰm) of promastigotes . Thus, MSN20 is a new tetrazole prototype, orally active in murine leishmaniasis, with a distinct mechanism of action from other azoles th at remains to be elucidated. | pt_BR |
Afiliación | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil | pt_BR |
Miembros de la junta | Cavalheiro, Marilene Marcuzzo do Canto | |
Miembros de la junta | Santos, Maurício Silva dos | |
Miembros de la junta | Silva, Silvia Amaral Gonçalves da | |
Miembros de la junta | Menna Barreto, Rubem Figueiredo Sadok | |
Miembros de la junta | Lima, Wallace Pacienza | |
DeCS | Tetrazóis/uso terapêutico | pt_BR |
DeCS | Leishmaniose Cutânea | pt_BR |
DeCS | Macrófagos | pt_BR |
DeCS | Muridae | pt_BR |