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Orientador | Brito, Cristiana Ferreira Alves de | pt_BR |
Autor | Sousa, Taís Nóbrega de | pt_BR |
Fecha de acceso | 2017-08-31T12:41:57Z | |
Fecha de disponibilización | 2017-08-31T12:41:57Z | |
Fecha de publicación | 2009 | |
Referencia | SOUSA, Taís Nóbrega de. Duffy Binding Protein: análise da diversidade genética em isolados do Plasmodium vivax da Amazônia Brasileira. 2009. 141 f. Tese (Doutorado em Ciências na área de concentração Biologia Celular e Molecular) - Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, 2009. | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/20847 | |
Resumen en Portugués | A invasão dos eritrócitos pelos merozoítos de Plasmodium vivax requer a interação da Duffy binding protein (PvDBP) com o receptor DARC na superfície dos eritrócitos humanos. Esta interação parece ser essencial na formação de uma junção irreversível entre as membranas do merozoíto e da célula do hospedeiro, uma etapa chave no processo de invasão dos eritrócitos. Diante disso, a PvDBP é considerada uma das mais importantes candidatas para compor uma vacina anti-P. vivax. O domínio de ligação da PvDBP (região II, PvDBPII) ao seu receptor é rico em resíduos de cisteína e constitui a região mais polimórfica da proteína. Embora a maioria dos aminoácidos envolvidos na interação PvDBPII-DARC seja invariável, a resposta imune que parece ser direcionada principalmente contra regiões polimórficas da PvDBPII é capaz de bloquear a interação proteína-receptor. Como esta diversidade genética pode comprometer a eficácia de uma vacina que inclua este antígeno, o objetivo principal deste trabalho foi caracterizar o padrão de diversidade do domínio de ligação da Duffy binding protein de isolados de P. vivax de várias regiões da Amazônia Legal brasileira. Utilizando ferramentas estatísticas adequadas, evidenciou-se o papel da recombinação e da seleção natural na geração e manutenção da diversidade genética na PvDBPII. Em adição, a seleção positiva parece agir em codons individuais da proteína, preferencialmente nos epitopos de células T e B da PvDBPII. Em geral, estas regiões apresentam uma diversidade genética maior do que toda a região II da proteína. Em conjunto, os resultados obtidos sugerem que o sistema imune do hospedeiro é um importante fator de seleção de mutações relacionadas ao escape do parasito. Adicionalmente, avaliouse a associação entre prevalência dos alelos DARC e suscetibilidade à infecção por P. vivax na Amazônia Legal brasileira. Com este objetivo foi desenvolvida uma nova metodologia de genotipagem de DARC baseada no PCR em tempo real. Este foi um dos primeiros estudos a evidenciar uma associação significativa entre indivíduos que expressam dois alelos DARC funcionais e maior suscetibilidade à infecção por P. vivax e o primeiro a caracterizar o padrão de variabilidade genética da DBPII em isolados de P. vivax do Brasil. | pt_BR |
Promoción | CNPq | pt_BR |
Idioma | por | pt_BR |
Derechos de autor | open access | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Malária Vivax | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Plasmodium vivax | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Imunologia | pt_BR |
Título | Duffy Binding Protein: análise da diversidade genética em isolados do Plasmodium vivax da Amazônia Brasileira | pt_BR |
Tipo del documento | Thesis | pt_BR |
Fecha de la defesa | 2009 | pt_BR |
Instituición de defensa | Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou | pt_BR |
Local de defensa | Belo Horizonte/MG | pt_BR |
Programa | Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde | pt_BR |
Co-Orientador | Carvalho, Luzia Helena de | pt_BR |
Resumen en Inglés | Plasmodium vivax requires interaction of the Duffy binding protein (PvDBP) with the Duffy antigen/receptor for chemokines (DARC) to enable its invasion of human erythrocytes, making PvDBP an important vaccine candidate. This interaction seems to be essential for junction formation, which is a key step in the erythrocyte invasion process. The receptor-binding domain of PvDBP maps to a conserved cysteine-rich region, referred to as region II (PvDBPII). Most of the allelic diversity observed in PvDBP is due to the high rate of nonsynonymous polymorphisms in this critical domain for receptor recognition. Although contact residues that form the DARCrecognition site within PvDBPII appear to be invariant, host immune responses that target mainly against polymorphic regions are able to inhibit binding of PvDBPII to DARC. As the PvDBPII allelic diversity may represent a major obstacle for vaccine development, this study undertook a comprehensive analysis of the genetic diversity of the DBPII from P. vivax isolates obtained from different sites across the Brazilian Amazon region. Using appropriate statistical tests, we found evidence that allelic diversity within the Brazilian population of parasites is maintained by recombination and natural selection at PvDBPII locus. In addition, we conclude that positive natural selection preferentially acts on B- and T-cell epitopes. Overall, these regions also showed higher nucleotide diversity compared to the whole PvDBPII. Our results suggest that the host immune system is an important selection factor for mutations related to escape of the parasite. In this study, we also evaluated the relationship between DARC alleles and malaria susceptibility. For this aim we developed a new DARC genotyping assay based on multiplex real-time PCR. Our findings provided one of the first evidences that the presence of two functional alleles increases the risk of P. vivax infection. Indeed, the current investigation presented the first comprehensive analysis of genetic diversity across PvDBPII gene from Brazilian parasite isolates. | pt_BR |
Afiliación | Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil. | pt_BR |
Miembros de la junta | Cristiana Ferreira Alves de Brito | pt_BR |
Miembros de la junta | Oliveira, Guilherme Corrêa de | pt_BR |
Miembros de la junta | Soares, Irene da Silva | pt_BR |
Miembros de la junta | Zalis, Mariano Gustavo | pt_BR |
Miembros de la junta | Bartholomeu, Daniella Castanheira | pt_BR |