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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/24832
A NOVEL RUTHENIUM COMPLEX WITH XANTHOXYLIN INDUCES S-PHASE ARREST AND CAUSES ERK1/2-MEDIATED APOPTOSIS IN HEPG2 CELLS THROUGH A P53-INDEPENDENT PATHWAY
Carcinoma
Anticorpos antitumorais
Hepatocellular carcinoma
Ciclo celular
Apoptose
Author
Carvalho, Nanashara Coelho de
Neves, Sara Parente
Dias, Rosane Borges
Valverde, Ludmila de Faro
Sales, Caroline Brandi Schlaepfer
Rocha, Clarissa Araújo Gurgel
Soares, Milena Botelho Pereira
Santos, Edjane Rocha dos
Oliveira, Regina Maria Mendes
Carlos, Rose Maria
Nogueira, Paulo Cesar de Lima
Bezerra, Daniel Pereira
Neves, Sara Parente
Dias, Rosane Borges
Valverde, Ludmila de Faro
Sales, Caroline Brandi Schlaepfer
Rocha, Clarissa Araújo Gurgel
Soares, Milena Botelho Pereira
Santos, Edjane Rocha dos
Oliveira, Regina Maria Mendes
Carlos, Rose Maria
Nogueira, Paulo Cesar de Lima
Bezerra, Daniel Pereira
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal da Bahia. Instituto de Ciências da Saúde. Departamento de Biomorfologia. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Hospital São Rafael. Centro de Biotecnologia e Terapia Celular. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Química. São Cristóvão, SE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal da Bahia. Instituto de Ciências da Saúde. Departamento de Biomorfologia. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Hospital São Rafael. Centro de Biotecnologia e Terapia Celular. Salvador, BA, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de São Carlos. Departamento de Química. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade Federal de Sergipe. Departamento de Química. São Cristóvão, SE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract
Ruthenium-based compounds have gained great interest due to their potent cytotoxicity in cancer cells; however, much of their potential applications remain unexplored. In this paper, we report the synthesis of a novel ruthenium complex with xanthoxylin (RCX) and the investigation of its cellular and molecular action in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells. We found that RCX exhibited a potent cytotoxic effect in a panel of cancer cell lines in monolayer cultures and in a 3D model of multicellular cancer spheroids formed from HepG2 cells. This compound is detected at a high concentration in the cell nuclei, induces DNA intercalation and inhibits DNA synthesis, arresting the cell cycle in the S-phase, which is followed by the activation of the caspase-mediated apoptosis pathway in HepG2 cells. Gene expression analysis revealed changes in the expression of genes related to cell cycle control, apoptosis and the MAPK pathway. In addition, RCX induced the phosphorylation of ERK1/2, and pretreatment with U-0126, an MEK inhibitor known to inhibit the activation of ERK1/2, prevented RCX-induced apoptosis. In contrast, pretreatment with a p53 inhibitor (cyclic pifithrin-α) did not prevent RCX-induced apoptosis, indicating the activation of a p53-independent apoptosis pathway. RCX also presented a potent in vivo antitumor effect in C.B-17 SCID mice engrafted with HepG2 cells. Altogether, these results indicate that RCX is a novel anticancer drug candidate.
Keywords in Portuguese
Compostos de rutênioCarcinoma
Anticorpos antitumorais
Hepatocellular carcinoma
Ciclo celular
Apoptose
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