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Orientador | Gonçalves, Marilda de Souza | |
Autor | Carvalho, Magda Oliveira Seixas | |
Fecha de acceso | 2019-07-15T14:06:07Z | |
Fecha de disponibilización | 2019-07-15T14:06:07Z | |
Fecha de publicación | 2014 | |
Referencia | CARVALHO, Magda Oliveira Seixas. Doença falciforme: avaliação de biomarcadores relacionados ao perfil lipídico e disfunção endotelial. 217 f. Tese (Doutorado em Patologia) – Universidade Federal da Bahia; Centro de pesquisas Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2014. | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34082 | |
Resumen en Portugués | A patogênese da doença falciforme (DF) envolve mecanismos diversos, sendo a inflamação crônica, a hemólise e a disfunção vascular fenômenos importantes nesta patologia. A busca por biomarcadores de prognóstico é um desafio e um ponto crucial nas pesquisas referentes a doença. O objetivo desta tese foi avaliar possíveis marcadores de prognóstico, associados à hemólise, inflamação e a disfunção endotelial, e suas possíveis relações com a gravidade clínica na DF. Para tanto, investigamos, prospectivamente, marcadores bioquímicos e inflamatórios em pacientes com DF em estado estável e em crise comparando-os a indivíduos saudáveis. Dessa forma, além das determinações laboratoriais rotineiras (perfis lipídico, hematológico, renal, hepático, lactato desidrogenase (LDH) e proteína C reativa CRP)), também foram avaliados os níveis séricos de marcadores de remodelamento vascular (inibidor tecidual da metaloproteinase-1 (TIMP-1), metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9)), de inflamação (leucotrieno B4 (LTB4), prostaglandina E2 (PGE2), citocinas anti-inflamatórias e inflamatórias (Fator beta transformador do crescimento (TGF-β), interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e IL-10), de hemólise (heme livre), e níveis séricos de alfa-1 antitripsina (ATT) e os polimorfismos do gene SERPINA1. Os dados clínicos dos pacientes foram coletados de prontuários médicos. A comparação entre pacientes e controles revelou diferenças significativas para a maioria dos marcadores estudados com destaque para o colesterol HDL (HDL-C) que mostrou associação inversa com marcadores de hemólise, de inflamação e, cujos níveis reduzidos foram associados a alterações cardíacas, pneumonia e aumento da utilização de hemoderivados. Os pacientes com AF, em estado estável, apresentaram concentrações elevadas de LTB4, PGE2, TGF-β, IL-8 e IL-12 em comparação aqueles em crise. No entanto, os indivíduos com AF em crise apresentaram maiores concentrações de IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α em comparação aos pacientes estáveis. Os níveis séricos de heme livre, MMP-9 e TIMP-1 estavam aumentados em ambos os grupos de pacientes e foram associados a marcadores de inflamação, hemólise e estresse oxidativo. A AAT, por sua vez apresentou correlação negativa com marcadores hematológicos, HDL-C, ureia, creatinina e albumina e correlação positiva com leucócitos, bilirrubinas, LDH, HbS, CRP e ferritina. Pacientes com níveis mais elevados de AAT apresentaram mais infecção, litíase biliar e receberam mais transfusões sanguíneas. A presença de um alelo mutante no gene da SERPINA1 foi relacionada à redução dos níveis séricos de ATT. Os resultados deste trabalho sugerem que alguns pacientes com DF apresentam sub-fenótipo dislipidêmico específico, caracterizado por níveis reduzidos de HDL-C, hipertrigliceridemia e elevação de VLDL-C. A análise da curva ROC mostrou que o LTB4, PGE2 e TGF-β são marcadores relacionados ao estado estável e que a IL-1β, IL-6 e TNF-α são marcadores de crise na DF. Além disso, a manutenção dos níveis séricos elevados de heme livre, provavelmente, está associada à hemólise crônica. Enquanto que, a MMP-9 e o TIMP-1 parecem estar associados a inflamação crônica nos pacientes com AF em crise e estado estável, contribuindo para um microambiente que resulta no aumento da gravidade clínica da doença. A AAT, por conseguinte, pode ser considerada como um marcador de prognóstico na DF, devido as suas associações com marcadores laboratoriais e clínicos relevantes para a doença. Os resultados dos genótipos da SERPINA1 enfatizam o papel do alelo mutante na redução da produção de AAT, o que pode representar um fator de risco para desfechos graves nos pacientes estudados. Consideramos que esses resultados representam um passo importante em direção a um prognóstico clínico mais completo; entretanto, estudos adicionais são necessários para testar as hipóteses sugeridas e os mecanismos envolvidos nesta rede complexa de marcadores, bem como o seu papel na patogênese da DF. | pt_BR |
Promoción | CAPES, CPqGM e UFBA. | pt_BR |
Idioma | por | pt_BR |
Editor | Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz | pt_BR |
Derechos de autor | open access | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Doença Falciforme | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Inflamação | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Hemólise | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Disfunção endotelial | pt_BR |
Palabras clave en Portugués | Biomarcadores de prognóstico | pt_BR |
Título | Doença falciforme: avaliação de biomarcadores relacionados ao perfil lipídico e disfunção endotelial | pt_BR |
Tipo del documento | Thesis | pt_BR |
Fecha de la defesa | 2014 | |
Departamiento | Coordenação de Ensino | pt_BR |
Instituición de defensa | Universidade de Federal da Bahia. Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz | pt_BR |
Local de defensa | Salvador/BA | pt_BR |
Programa | Pós-Graduação em Patologia | pt_BR |
Resumen en Inglés | The pathogenesis of sickle cell disease (SCD) involves several mechanisms, and chronic inflammation, hemolysis and vascular dysfunction, which are important phenomena in this pathology. The search for biomarkers of prognosis is a challenge and a crucial point in researches related to DF. The aim of this thesis was to evaluate possible prognostic markers, associated with hemolysis, inflammation and endothelial dysfunction and their possible relationships with clinical severity in SCD. To do so, we investigated prospectively, biochemical and inflammatory markers in patients with SCD in steady state and crisis in comparing them to healthy subjects. Thus, in addition to the routine laboratory tests (lipid, hematological, renal and hepatic profiles, lactate dehydrogenase (LDH) and C-reactive protein (CRP), we investigated serum markers of vascular remodeling, such as tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9); inflammation, such as leukotriene B4 (LTB4), prostaglandin E2 (PGE2). Inflammatory and anti-inflammatory cytokines were investigates, including beta transforming growth factor (TGF-β), interleukin (IL) -1β, IL-6, IL-8, IL-12, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and IL-10). We evaluated hemolysis marker, the free heme, serum levels of alpha-1 antitrypsin (ATT) and gene polymorphisms of SERPINA1. We also collected clinical data from medical patients’ records, and made comparison between patients and controls, which showed significant differences for most of the markers studied, especially the high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) that showed inverse association with markers of hemolysis, inflammation and whose low levels have been associated with cardiac abnormalities, pneumonia and increased use of blood transfusion. Patients with SCA in steady state showed high concentrations of LTB4, PGE2, TGF-β, IL-8 and IL-12 when compared to those in crisis. However, individuals in crisis with SCA had higher concentrations of IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α compared to stable patients. Serum levels of free heme, MMP-9 and TIMP-1 levels were elevated in both groups of patients and was associated with markers of inflammation, oxidative stress and hemolysis. AAT, in turn, presents negatively correlated with hematological markers, HDL-C, urea, creatinine and albumin and positive correlation with leukocytes, bilirubin, LDH, Hb, CRP and ferritin. Patients with higher levels of AAT showed more infection, gallstones and received more blood transfusions. We found an association of the SERPINA1 mutant allele and decreased serum levels of ATT. These results suggest that some patients with SCD have a specific dyslipidemic sub-phenotype, characterized by reduced levels of HDL-C, hypertriglyceridemia and elevated VLDL-C. The ROC curve analysis showed that LTB4, PGE2 and TGF-β are markers related to the steady state and that IL-1β, IL-6 and TNF-α are markers of crisis in SCD. Furthermore, the maintenance of high serum levels of free heme is probably associated with chronic hyper-hemolysis. Whereas MMP9 and TIMP-1 are probably associated with chronic inflammation in patients with SCA and stable state and in crisis, contributing to a microenvironment those results in increased clinical severity. We found an association of AAT as a prognostic marker in SCD due to their relevant clinical and laboratory function in the disease. The results of the genotypes SERPINA1 emphasize the role of the mutant allele in reducing production of AAT, which may represent a risk factor for severe outcomes in these patients. We believe these results represent an important step toward of a more complete clinical follow-up; however, additional studies will be need to test the hypotheses and mechanisms involved in this complex network of markers, and its role in the pathogenesis of SCD. | pt_BR |
Afiliación | Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil. | pt_BR |
Palavras clave en Inglês | Sickle Cell Disease | pt_BR |
Palavras clave en Inglês | Inflammation | pt_BR |
Palavras clave en Inglês | Hemolysis | pt_BR |
Palavras clave en Inglês | Endothelial Dysfunction | pt_BR |
Palavras clave en Inglês | Prognostic biomarkers | pt_BR |
Miembros de la junta | Sonati, Maria de Fátima | |
Miembros de la junta | Braga, Josefina Aparecida Pellegrini | |
Miembros de la junta | Arruda, Maria da Gloria Bomfim | |
Miembros de la junta | Oliveira, Ricardo Riccio | |
Miembros de la junta | Gonçalves, Marilda de Souza | |
Fecha de embargo | 2021-07-09 |