Autor | Souza Neto, Lauro Ribeiro de | |
Autor | Moreira Filho, José Teófilo | |
Autor | Neves, Bruno Junior | |
Autor | Maidana, Rocío Lucía Beatriz Riveros | |
Autor | Guimarães, Ana Carolina Ramos | |
Autor | Furnham, Nicholas | |
Autor | Andrade, Carolina Horta | |
Autor | Silva, Floriano Paes | |
Data de acesso | 2020-07-28T18:28:16Z | |
Data de disponibilização | 2020-07-28T18:28:16Z | |
Data do publicação | 2020 | |
Citação | SOUZA NETO, Lauro Ribeiro de et al. In silico Strategies to Support Fragment-to-Lead Optimization in Drug Discovery. Frontiers in Chemistry, v.8, Article 93, 18p, Feb. 2020. | pt_BR |
ISSN | 2296-2646 | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/42426 | |
Idioma | eng | pt_BR |
Editor | Frontiers Media | pt_BR |
Direito Autoral | open access | pt_BR |
Palavras-chave | Fragmentos | pt_BR |
Palavras-chave | Descoberta de drogas | pt_BR |
Palavras-chave | Descoberta de chumbo | pt_BR |
Palavras-chave | Em métodos silico | pt_BR |
Palavras-chave | Aprendizado de máquina | pt_BR |
Palavras-chave | Otimização | pt_BR |
Título | In silico Strategies to Support Fragment-to-Lead Optimization in Drug Discovery | pt_BR |
Tipo do documento | Article | pt_BR |
DOI | 10.3389/fchem.2020.00093 | |
Resumo em Inglês | Fragment-based drug (or lead) discovery (FBDD or FBLD) has developed in the last two decades to become a successful key technology in the pharmaceutical industry for early stage drug discovery and development. The FBDD strategy consists of screening low molecular weight compounds against macromolecular targets (usually proteins) of clinical relevance. These small molecular fragments can bind at one or more sites on the target and act as starting points for the development of lead compounds. In developing the fragments attractive features that can translate into compounds with favorable physical, pharmacokinetics and toxicity (ADMET-absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) properties can be integrated. Structure-enabled fragment screening campaigns use a combination of screening by a range of biophysical techniques, such as differential scanning fluorimetry, surface plasmon resonance, and thermophoresis, followed by structural characterization of fragment binding using NMR or X-ray crystallography. Structural characterization is also used in subsequent analysis for growing fragments of selected screening hits. The latest iteration of the FBDD workflow employs a high-throughput methodology of massively parallel screening by X-ray crystallography of individually soaked fragments. In this review we will outline the FBDD strategies and explore a variety of in silico approaches to support the follow-up fragment-to-lead optimization of either: growing, linking, and merging. These fragment expansion strategies include hot spot analysis, druggability prediction, SAR (structure-activity relationships) by catalog methods, application of machine learning/deep learning models for virtual screening and several de novo design methods for proposing synthesizable new compounds. Finally, we will highlight recent case studies in fragment-based drug discovery where in silico methods have successfully contributed to the development of lead compounds. | pt_BR |
Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.. | pt_BR |
Afiliação | Universidade Federal de Goiás. Faculdade de Farmácia. LabMol-Laboratório de Modelagem Molecular e Design de Drogas. Goiânia, GO, Brasil. | pt_BR |
Afiliação | Universidade Federal de Goiás. Faculdade de Farmácia. LabMol-Laboratório de Modelagem Molecular e Design de Drogas. Goiânia, GO, Brasil / Centro Universitário de Anápolis. Laboratory of Cheminformatics. Anápolis, GO, Brasil. | pt_BR |
Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
Afiliação | London School of Hygiene and Tropical Medicine. Department of Infection Biology. London, United Kingdom. | pt_BR |
Afiliação | Universidade Federal de Goiás. Faculdade de Farmácia. LabMol-Laboratório de Modelagem Molecular e Design de Drogas. Goiânia, GO, Brasil. | pt_BR |
Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.. | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | Fragment-based | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | Drug discovery | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | Lead discovery | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | in silico methods | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | Machine learning | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | De novo design | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | Optimization | pt_BR |
Palavras-chave em inglês | Hot spot analysis | pt_BR |