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INSIGHTS INTO THE MECHANISM OF ETHIONAMIDE RESISTANCE IN MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS THROUGH AN IN SILICO STRUCTURAL EVALUATION OF ETHA AND MUTANTS IDENTIFIED IN CLINICAL ISOLATES
Ethionamide resistance
BVMO
Molecular dynamics
Thermodynamic integration
Autor(es)
Afiliação
Universidade Federal de Juiz de Fora. Programa de Pós-graduação em Modelagem Computacional. Juiz de Fpra, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Juiz de Fora. Programa de Pós-graduação em Modelagem Computacional. Juiz de Fpra, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Programa de Computação Científica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Juiz de Fora. Programa de Pós-graduação em Modelagem Computacional. Juiz de Fpra, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Programa de Computação Científica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo em Inglês
Mutation in the ethionamide (ETH) activating enzyme, EthA, is the main factor
determining resistance to this drug, used to treat TB patients infected with MDR and XDR
Mycobacterium tuberculosis isolates. Many mutations in EthA of ETH resistant (ETH-R) isolates have
been described but their roles in resistance remain uncharacterized, partly because structural
studies on the enzyme are lacking. Thus, we took a two-tier approach to evaluate two mutations
(Y50C and T453I) found in ETH-R clinical isolates. First, we used a combination of comparative
modeling, molecular docking, and molecular dynamics to build an EthA model in complex with
ETH that has hallmark features of structurally characterized homologs. Second, we used free energy
computational calculations for the reliable prediction of relative free energies between the wild type
and mutant enzymes. The ΔΔG values for Y50C and T453I mutant enzymes in complex with
FADH2-NADP-ETH were 3.34 (+/−0.55) and 8.11 (+/−0.51) kcal/mol, respectively, compared to the
wild type complex. The positive ΔΔG values indicate that the wild type complex is more stable than
the mutants, with the T453I complex being the least stable. These are the first results shedding light
on the molecular basis of ETH resistance, namely reduced complex stability of mutant EthA.
Palavras-chave em inglês
EthAEthionamide resistance
BVMO
Molecular dynamics
Thermodynamic integration
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