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ArtigoDireito Autoral
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2023-09
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P2X7 RECEPTOR INHIBITION BY 2-AMINO-3-ARYL-1,4-NAPHTHOQUINONES
Purinergic receptor
Anti-inflammatory
Cation channel
Suzuki coupling
Autor(es)
Afiliação
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Grupo de Pesquisa em Catálise e Síntese. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Grupo de Pesquisa em Catálise e Síntese. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Grupo de Pesquisa em Catálise e Síntese. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Biologia. Programa de Pós-Graduação em Ciências e Biotecnologia. Niterói, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxoplasmose e outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacao Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. Laboratorio de Sintese de Fármacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacao Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. Laboratorio de Sintese de Fármacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Laboratório de Planejamento Farmacêutico e Simulação Computacional. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacao Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. Laboratorio de Sintese de Fármacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Departamento de Tecnologia Farmacêutica. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Biologia. Programa de Pós-Graduação em Ciências e Biotecnologia. Niterói, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxoplasmose e outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Grupo de Pesquisa em Catálise e Síntese. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Química. Grupo de Pesquisa em Catálise e Síntese. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Biologia. Programa de Pós-Graduação em Ciências e Biotecnologia. Niterói, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxoplasmose e outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacao Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. Laboratorio de Sintese de Fármacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacao Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. Laboratorio de Sintese de Fármacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Laboratório de Planejamento Farmacêutico e Simulação Computacional. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundacao Oswaldo Cruz. Farmanguinhos. Laboratorio de Sintese de Fármacos-LASFAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Farmácia. Departamento de Tecnologia Farmacêutica. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Instituto de Biologia. Programa de Pós-Graduação em Ciências e Biotecnologia. Niterói, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxoplasmose e outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo em Inglês
Extracellular ATP activates purinergic receptors such as P2X7, cationic channels for Ca2+, K+, and Na+. There is
robust evidence of the involvement of these receptors in the immune response, so P2X7 receptors (P2X7R) are
considered a potential therapeutic target for the development of anti-inflammatory drugs. Although there are
many studies of the anti-inflammatory properties of naphthoquinones, these molecules have not yet been explored
as P2X7 antagonists. In previous work, our group prepared 3-substituted (halogen or aryl) 2-hydroxy-1,4-
naphthoquinones and studied their action on P2X7R. In this paper, eight 2-amino-3-aryl-1,4-naphthoquinones
were evaluated to identify the inhibitory activity on P2X7R and the toxicological profile. Three analogues (AD-
4CN, AD-4Me, and AD-4F) exhibited reduced toxicity for mammalian cells with CC50 values higher than
500 μM. These three 3-substituted 2-amino-1,4-naphthoquinones inhibited murine P2X7R (mP2X7R) in vitro.
However, the analogues AD-4CN and AD-4Me showed low selectivity index values. AD-4F inhibited both
mP2X7R and human P2X7R (hP2X7R) with IC50 values of 0.123 and 0.93 μM, respectively. Additionally, this
analogue exhibited higher potency than BBG at inhibiting the ATP-induced release of IL-1β in vitro. Carrageenaninduced
paw edema in vivo was reversed for AD-4F with an ID50 value of 11.51 ng/kg. Although AD-4F was less
potent than previous 3-substituted (halogen or aryl) 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones such as AN-04 in vitro, this
3-substituted 2-amino-1,4-naphthoquinone revealed higher potency in vivo to reduce the edematogenic response.
In silico analysis suggests that the binding site of the novel 2-amino-3-aryl-1,4-naphthoquinone derivatives,
including all the tautomeric forms, is located in the pore area of the hP2X7R model. Based on these results, we
considered AD-4F to be a satisfactory P2X7R inhibitor. AD-4F might be used as a scaffold structure to design a
novel series of inhibitors with potential inhibitory activity on murine (mP2X7R) and human (hP2X7R) P2X7
receptors.
Palavras-chave em inglês
QuinonePurinergic receptor
Anti-inflammatory
Cation channel
Suzuki coupling
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