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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/59752
IDENTIFICAÇÃO DE LIGANTES E POSSÍVEIS AGENTES TERAPÊUTICOS PARA A VARIANTE ARG87CYS DA PROTEÍNA CYFIP2 HUMANA
Encefalopatias
Brain Diseases
Encéphalopathies
Epilepsia
Epilepsy
Épilepsie
Reposicionamento de Medicamentos
Drug Repositioning
Repositionnement des médicaments
Docking Molecular
Molecular Docking
Acoplamiento Molecular
Docking Moléculaire
Biembengut, Ísis Venturi | Date Issued:
2021
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
A proteína CYFIP2 (“Cytoplasmic FMR1-interacting protein 2”) foi inicialmente caracterizada como proteína de interação à FMRP (“Fragile X mental retardation protein”), uma proteína de regulação da tradução de mRNA. A proteína CYFIP2 faz parte da família CYFIP e compartilha 88% de identidade e 95% de similaridade com sua proteína homóloga: CYFIP1. CYFIP1 vem sendo associada a desordens neurológicas há mais tempo, enquanto CYFIP2 começou a ser correlacionada com essas patologias mais recentemente. Um desses primeiros trabalhos foi a associação das variantes Arg87 de CYFIP2 com casos de encefalopatia epiléptica precoce. Nesse conjunto de síndromes, os espasmos e convulsões epiléticas que ocorrem desde a primeira infância levam a um comprometimento do desenvolvimento neurológico infantil. Ambas as proteínas são bem conservadas em diversos organismos e estão envolvidas nos mesmos processos biológicos até hoje descritos. Um deles trata-se do complexo “Wave Regulatory Complex”, WRC, cuja função está diretamente envolvida na regulação da formação dos filamentos de actina. Utilizando a estrutura atômica do complexo WRC (PDB 3P8C) – que contém a proteína CYFIP1 dentro do complexo – Nakashima e colaboradores (2018) apontaram, por comparação, que o resíduo variante estaria na interface de interação entre a proteína CYFIP2 e a proteína WAVE1. Levantando-se assim, a hipótese de que o enfraquecimento desta interação com a mudança do resíduo permitiria uma ativação constante do complexo WCR. O objetivo deste trabalho foi realizar a identificação de ligantes de CYFIP2p.Arg87Cys e possíveis alvos terapêuticos por análise in silico. Para isso, foram criados modelos com as diferentes versões de CYFIP2 e realizadas análises de docking molecular, seguidas de simulações de dinâmica molecular. Foram analisados 3.946 ligantes de dois bancos de dados: PDE3 e Drugbank. Identificamos 11 compostos que potencialmente se ligam de forma seletiva à proteína variante e que têm potencial de mitigar os efeitos dessa modificação estrutural, sendo 4 (minocycline, pomalidomide, remdesivir, maropitant) já utilizados em alguma aplicação clínica. Os efeitos desses compostos precisam ser ainda estudados de maneira a concluir se serão benéficos. Nossas análises estruturais também permitiram uma melhor compreensão do impacto da mudança de resíduo na estrutura da proteína, trazendo alguns esclarecimentos sobre a correlação entre a patologia e a variante, e novas evidências à hipótese do enfraquecimento da ligação com WAVE. A identificação de ligantes à proteína mutada é de extrema importância na busca de alvos para tratamento e poderá ser utilizada para nortear experimentos in vitro e o reposicionamento desses fármacos no futuro.
Abstract
The CYFIP2 protein (Cytoplasmic FMR1-interacting protein 2) was initially described as an FMRP (Fragile X mental retardation protein) interactor, a protein that regulates mRNA translation. CYFIP2 is part of the CYFIP family, sharing 88% identity and 95% similarity with its homologous: CYFIP1. CYFIP1 has been associated with neurological disorders for a long time, while CYFIP2 started to be correlated with these pathologies recently. An early study was the association of Arg87 variants from CYFIP2 with early epileptic encephalopathy patients. In this set of syndromes, the epileptic spasms, and seizures that occur since early childhood lead to impaired neurological development in children. Both proteins are well conserved in several organisms and are involved in the same biological processes as our actual knowledge. One of these biological processes is involved with the WRC complex (Wave regulatory complex), whose function is directly involved in regulating the nucleation of actin filaments. Using the atomic structure of the WRC complex (PDB 3P8C) - which contains the CYFIP1 protein within the complex - Nakashima and collaborators (2018) pointed out, by comparison, that the variant residue would be at the interface between CYFIP2 protein and WAVE1 protein. Thus, the hypothesis that the weakening of this interaction with the residue modification would allow a constant activation of the WCR complex. This work aimed to perform the identification of CYFIP2p.Arg87Cys ligands and possible therapy targets by in silico approaches. We created models with the different versions of CYFIP2, and molecular docking analyzes were performed, followed by molecular dynamics simulations. 3,946 ligands were analyzed from two databases: PDE3 and Drugbank. This characterization allowed us to better predict the impact of the residue modification on the protein structure. Which adds new evidence to the hypothesis of weakening the interaction with WAVE. We also identified 11 compounds that potentially selectively bind to the variant protein and could be capable of mitigating the effects of this structural modification, of which 4 (minocycline, pomalidomide, remdesivir, maropitant) are already used in some clinical application. The effects of these compounds have yet to be studied in order to conclude whether they will be beneficial or not. The identification of ligands to the variant is extremely important in the search for targets for treatment. Also, it can be used to guide in vitro experiments and the repurposing of these drugs in the future.
DeCS
CYFIP2Encefalopatias
Brain Diseases
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