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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/7039
EFEITO DO ÁCIDO OLEICO NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA E METABÓLICA NA SEPSE EXPERIMENTAL
Moraes, Isabel Matos Medeiros de | Date Issued:
2012
Coordinator(s)
Advisor
Co-advisor
Comittee Member
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract in Portuguese
A sepse é uma síndrome complexa que pode se iniciar a partir de uma infecção, gerando uma resposta
inflamatória exacerbada acompanhada de uma produção maciça de citocinas, podendo levar a uma disfunção
múltipla dos órgãos e morte. Durante o quadro de sepse, o paciente sofre alterações metabólicas importantes, tais
como o aumento plasmático de ácidos graxos livres e triglicerídeos. Esse aumento se deve a uma diminuição da
oxidação de ácidos graxos em tecidos como o fígado e coração. A sepse é a maior causa de morbidade e morte
para os pacientes admitidos em UTIs e pode ser considerada a 10° causa de morte nos Estados Unidos. A sepse
é uma doença frequentemente fatal, com uma taxa de mortalidade, nos Estados Unidos, similar a das mortes
causadas por infarto agudo do miocárdio. Diversos trabalhos tem demonstrado um papel imunomodulatório do
azeite de oliva. A dieta do Mediterrâneo, rica em azeite de oliva, tem sido descrita como benéfica, reduzindo
riscos cardiovasculares e de cânceres e também reduzindo a incidência de doenças degenerativas como o
Parkinson. Camundongos que consumiram uma ração rica em azeite de oliva, por seis semanas, foram resistentes
ao choque endotóxico. O azeite de oliva é composto por diferentes ácidos graxos poliinsaturados, tais como os
ω-6 e ω-3, mas é o ácido graxo monoinsaturado ω-9, também chamado de ácido oleico (AO), o principal
componente deste óleo. Nossos estudos tiveram como objetivo investigar o papel do pré-tratamento com AO na
sepse poli microbiana induzida pelo modelo de ligadura e punção cecal (CLP). Foram feitas análises em
parâmetros inflamatórios, como eliminação bacteriana, produção de mediadores inflamatórios e migração
celular; em parâmetros bioquímicos, como análise de ácidos graxos plasmáticos e também em parâmetros
moleculares, como expressão de mRNA e proteínas. Observamos que os animais suplementados com AO foram
resistentes a sepse e tiveram uma melhora no quadro clínico quando comparados com animais que receberam
veículo. O AO foi capaz de reduzir a migração de neutrófilos e de aumentar a eliminação bacteriana na cavidade
peritoneal. Além disso, houve um aumento na produção de IL-10 e redução na produção de IL-1β e de TNFα nos
animais tratados. Esses animais também tiveram uma melhora nas funções hepática e renal, que foi
acompanhada por uma redução do estresse oxidativo hepático. Também observamos que o AO reduziu os ácidos
graxos não esterificados (NEFA) no plasma. Este efeito pode ter ocorrido através do aumento da oxidação e/ou
incorporação pelos tecidos hepático e adiposo. O AO também levou a um aumento na expressão do RNAm do
CPT-IA e da proteína UCP-2 no tecido hepático, ambos relacionados ao aumento da oxidação de lipídeos.
Animais submetidos ao CLP sofreram uma queda na expressão do PPARγ no tecido adiposo. O tratamento com
AO preveniu esta queda, favorecendo um ambiente anti-inflamatório e mantendo a captação de ácidos graxos
plasmáticos, similar ao grupo controle justificando a queda dos NEFA. Nossos estudos indicam que o AO atuou
em diversos parâmetros que contribuem para a fisiopatologia da sepse, modulando a resposta inflamatória,
aumentando eliminação bacteriana, reduzindo alterações metabólicas deletérias, melhorando o quadro clínico e
diminuindo a mortalidade dos camundongos sépticos. Desta forma, é de extrema importância a continuação do
estudo dos seus efeitos e mecanismos, para que no futuro esse ácido graxo possa ser incorporado como adjuvante
na prevenção e/ou terapia da sepse.
Abstract
Sepsis is a complex syndrome that can start from an infection, leading to an exacerbated inflammatory response
that is accompanied by a massive cytokine production that can lead to multiple organ dysfunction and death.
During sepsis the patient suffers important metabolic disorders, such as an increase in plasma free fatty acids and
triglycerides. This increase is caused by a decrease in fatty acid oxidation in tissues such as the liver and the
heart. Sepsis is the major cause of morbidity and death for patients admitted in the ICUs and can be considered
de 10th cause of death in the United States. Sepsis is a frequently fatal disease, with a high mortality rate, in the
United States, similar to the number of deaths after acute myocardial infarction. Different papers have shown an
immunomodulatory role of olive oil. The Mediterranean diet, rich in olive oil, has been described as beneficial,
reducing cardiovascular and cancer risks and also reducing the incidence of degenerative diseases such as
Parkinson. Mice that were fed with a chow rich in olive oil, for six weeks, were resistant to endotoxic shock.
Olive oil is composed by different polyunsaturated fatty acids, such as ω-6 e ω-3, but it is the monounsaturated
fatty acid ω-9, also known as oleic acid (OA), the main component of this oil. Our studies had as objective to
investigate the role of a pretreatment with OA in polymicrobial sepsis induced by cecal ligation and puncture
(CLP). It was performed analysis of inflammatory parameters, such as bacterial clearance, inflammatory
mediator production and cellular migration; biochemical, such as plasma fatty acids and molecular, like mRNA
and protein expression. We observed that OA supplemented mice were resistant to sepsis and had an
improvement on their clinical score when compared to mice that received vehicle. OA was also capable of
reducing neutrophil migration and of increasing bacterial clearance in the peritoneal cavity. Besides, there was
an increase in the IL-10 production and a reduction in IL-1β and TNFα in treated mice. These mice also had an
improvement in the renal and hepatic functions that was accompanied by a reduction in the liver oxidative stress.
We also observed that OA reduced plasma non esterified fatty acids (NEFA). This effect may have occurred
through an increase in oxidation and/or incorporation by hepatic and adipose tissues. OA also led to an increase
in the expression of CPT-IA mRNA and of UCP-2 protein in the liver, both related to an increase in lipid
oxidation. Mice submitted to CLP had a decrease in PPARγ expression in the adipose tissue. OA treatment
prevented this decrease, favouring an anti-inflammatory environment and keeping plasma fatty acids uptake
similar to the control group, which could justify the decrease in the NEFA. Our studies indicate that OA acted on
various parameters that contribute to the pathophysiology of sepsis, modulating the inflammatory response,
increasing bacterial clearance, reducing deleterial metabolic disorders, improving the clinical score and lowering
mortality of septic mice. Overall, it is of extreme importance the continuation of the studies of the OA effects
and mechanisms, so that in the future this fatty acid could be proposed as an adjunctive in the prevention and/or
therapy against sepsis.
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