FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ INSTITUTO DE PESQUISA CLÍNICA EVANDRO CHAGAS INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGIA DOUTORADO EM CARDIOLOGIA E INFECÇÃO DENOEL MARCELINO DE OLIVEIRA AVALIAÇÃO DA RESPOSTA CLÍNICA, INFLAMATÓRIA E INFECCIOSA DE CRIANÇAS SUBMETIDAS À CIRURGIA DE COARCTAÇÃO DA AORTA COM OU SEM USO DE PRECONDICIONAMENTO ISQUÊMICO POR PINÇAMENTO DA AORTA TORÁCICA DESCENDENTE. Rio de Janeiro 2013 ii AVALIAÇÃO DA RESPOSTA CLÍNICA, INFLAMATÓRIA E INFECCIOSA DE CRIANÇAS SUBMETIDAS À CIRURGIA DE COARCTAÇÃO DA AORTA COM OU SEM USO DE PRECONDICIONAMENTO ISQUÊMICO POR PINÇAMENTO DA AORTA TORÁCICA DESCENDENTE. DENOEL MARCELINO DE OLIVEIRA Tese de Doutorado apresentada ao Curso de Pós- Graduação Stricto Sensu de Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas da FIOCRUZ (IPEC/FIOCRUZ), para obtenção do grau de Doutor em Pesquisa Clínica em Cardiologia e Infecção. Orientador: Prof. Dr. Vitor Manuel Pereira Azevedo Rio de Janeiro 2013 iii iv DENOEL MARCELINO DE OLIVEIRA Avaliação da resposta clínica, inflamatória e infecciosa de crianças submetidas à cirurgia de coarctação da aorta com ou sem uso de precondicionamento isquêmico por pinçamento da aorta torácica descendente. Tese de Doutorado apresentada ao Curso de Pós- Graduação Stricto Sensu de Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas da FIOCRUZ (IPEC/FIOCRUZ), para obtenção do grau de Doutor em Pesquisa Clínica em Cardiologia e Infecção. Orientador: Prof. Dr. Vitor Manuel Pereira Azevedo Doutor em Ciências Médicas pela UERJ Tese provada na cidade do Rio de Janeiro no dia 28 de fevereiro de 2013. BANCA EXAMINADORA ___________________________________________ Prof. Dr. Bernardo Rangel Tura (Presidente) Doutor em Clinica Médica pela UFRJ v Instituto Nacional de cardiologia ___________________________________________ Prof. Dr. Henrique Murad Doutor em Cirurgia Torácica pela UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) ___________________________________________ Prof. Dr. José Pedro da Silva Doutor em Cirurgia Torácica e Cardiovascular pela USP Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo ___________________________________________ Profa. Dra. Cristina Ortiz Valete Doutora em Saúde Coletiva pela UERJ Universidade Federal Fluminense ___________________________________________ Prof. Dr. Luís Antônio dos Santos Diego Doutor em Anestesiologia pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Universidade Federal Fluminense SUPLENTE ___________________________________________ Profa. Dra. Maria Cristina Caetano Kuschnir Doutora em Epidemiologia pela UERJ Universidade Estadual do Rio de Janeiro vi À Deus, criador de todas as coisas, inclusive nossas vidas e a quem minha alma pertence. À minha esposa Josely e meus filhos Nicole e Davi Emanuel, meus apoios. Sonham os meus sonhos e caminham comigo. Obrigado por compreenderem todo tempo que este trabalho árduo nos obrigou a ficar distantes. Aos meus pais, Samuel e Jesrael, minha eterna gratidão e amor, pela educação e estímulo que me levaram tão longe. Seu apoio e investimento são sempre plenos de amor e cuidado e me trazem força para caminhar firmemente. Aos meus irmãos, Samuel Júnior, Jefferson e Jadder, obrigado por me ajudarem em meus sonhos e por serem meus parceiros em tantos momentos. A todos meus parentes, obrigado por suas orações e estímulo. Suas vidas são exemplos a serem seguidos. Aprendi com cada riso, cada choro e companhia. Vocês construíram o meu ser. vii AGRADECIMENTOS Aos meus tios Dr. Francisco Ernesto Eler e Izabel Eler, minha mais profunda gratidão por todo apoio e primeiros estímulos em minha carreira médica. À Profa. Dra. Elizabeth Costa Dias e ao Prof. Renê Mendes, minha gratidão por criarem em mim o interesse inicial pela ciência. Ao Prof. Dr. João Batista Vieira de Carvalho e ao Prof. Andy Petroianu minha gratidão por fazerem nascer em mim o interesse pelos estudos experimentais e pela cirurgia cardiovascular. Ao Dr. Bayard Gontijo Filho, Dr. Fernando Antônio Fantini, Dr. Juscelino Teixeira Barbosa, Dr. João Alfredo, Dra. Carla de Oliveira, Dr. Leonardo Ferber Drumond, Dr. Marcelo Frederick de Castro e Dr. Mário Oswaldo Vrandecic minha mais profunda gratidão por terem me transmitido as habilidades e táticas em Cirurgia Cardiovascular. Ao Prof. Dr. Otoni Moreira Gomes e Prof. Dr. Tofy Mussivand meu agradecimento pelo estímulo em minha formação científica e acadêmica. Ao Dr. Valdo José Carreira e Dr. Júlio Faria Honório minha gratidão pelo apoio e amizade durante os desafios alcançados em nossa jornada em Cirurgia Cardiovascular. viii AGRADECIMENTO ESPECIAL Ao Prof. Dr. Vitor Manuel Pereira Azevedo pelo estímulo contínuo e por motivar o meu crescimento científico e profissional. Sua garra e perseverança são exemplos a serem seguidos. ix Oliveira DM, Azevedo VMP. Avaliação da resposta clínica, inflamatória e infecciosa de crianças submetidas à cirurgia de coarctação da aorta com ou sem uso de precondicionamento isquêmico por pinçamento da aorta torácica descendente. Rio de Janeiro 2013. 120 f. Tese [Doutorado em pesquisa clínica em Cardiologia e Infecção] – Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. RESUMO Introdução: O precondicionamento isquêmico é o mais poderoso método experimental de proteção celular e pode ser aplicado em cirurgias que ocasionem isquemia tecidual como na correção de coarctação da aorta. Objetivo: Avaliar os resultados clínicos, inflamatórios e infecciosos de crianças submetidas à cirurgia de coarctação da aorta com ou sem uso de precondicionamento isquêmico por pinçamento da aorta torácica. Como desfechos primários foram avaliados os Eventos Adversos Principais (EAP) e o óbito em até 30 dias. Método: Foram analisados retrospectivamente os dados clínicos de 104 pacientes submetidos consecutivamente a cirurgia de coarctação da aorta entre dezembro de 2007 e dezembro de 2012 no Instituto Nacional de Cardiologia, Centro Pediátrico da Lagoa e Hospital Prontobaby na cidade do Rio de Janeiro. Foram constituídos dois grupos, G PRE: 27 pacientes submetidos ao precondicionamento e G CONT: 77 pacientes de controle. Resultados: Houve predomínio do sexo masculino, 62,5%, a média de peso foi de 4,04±3,07 kg e 11,53% tinham peso < 2,5kg. A média de idade foi de 3,82±2, com mediana de 1,04 meses. A cirurgia foi realizada em caráter de emergência em 81,48% no G PRE (p<0,001) e o Basic e o Comprehensive Aristotle Score foram maiores no G CONT (p<0,001). A bandagem da artéria pulmonar foi realizada em 37,9% do G PRE contra 9,09% do G CONT e 81,48% do G PRE tiveram anastomose estendida no arco aórtico (p<0,001). As complicações aconteceram em 66,23% no G CONT e em 22,22% no G PRE (p<0,001). Os tempos de entubação traqueal, internação no CTI e internação hospitalar do G CONT foram 3 vezes (p=0,281), 2,44 vezes (p=0,175) e 1,7 vezes (p=0,196) maior que do G PRE. Os EAP aconteceram somente no G CONT (p>0,05), sendo mais comuns os abdominais (8,65%). Ocorreram três óbitos cirúrgicos (2,88%) todos no Grupo CONT (3,90%) (p=0,401). Nove pacientes (8,65%) tiveram óbito na internação da cirurgia, um do G PRE (3,70%) e oito do G CONT (10,39%) (p=0,265). As curvas livres de desfecho em 30 dias (100%) e 60 meses (74,07%) foram favoráveis para o Grupo PRE (p=0,007 e p=0,017). A análise multivariada de COX demonstrou que as variáveis: cateterismo venoso prévio, interrupção de arco aórtico, ventrículo único, hipertensão arterial pulmonar e a dupla via de saída de VD estão associados ao aumento de risco para desfecho nos pacientes do G PRE (p<0,05). Conclusão: Os pacientes do G PRE apresentaram maior complexidade e risco operatório e menores índices de complicação. Os desfechos foram mais comuns no G CONT mesmo sem diferença estatística. A evolução livre de desfecho com 30 dias e até 60 meses foi favorável para o G PRE. A análise multivariada revelou grupo de variáveis em que o pré- condicionamento é desfavorável para aparecimento de desfecho em 30 dias. x Descritores (Palavras-chave): 1. Precondicionamento Isquêmico. 2. Coarctação Aórtica. 3. Anormalidades Congênitas. 4. Procedimentos Cirúrgicos Cardiovasculares. 5. Citoproteção. Oliveira DM, Azevedo VMP. Assessment of clinical, inflammatory and infectious response in children undergoing surgery for aortic coarctation with or without ischemic preconditioning by clamping of the descending thoracic aorta. Rio de Janeiro 2013. 120 f. Thesis [Ph.D. in clinical research in cardiology and infection] - Evandro Chagas Institute of Clinical Research. ABSTRACT Introduction: Ischemic preconditioning is the most powerful experimental method for cell protection and can be applied in surgeries which result in tissue ischemia as correction of coarctation of the aorta. Objective: To evaluate the clinical, inflammatory and infectious in children undergoing surgery for aortic coarctation with and without ischemic preconditioning. As primary outcomes will be Major Adverse Events (MAE) and death within 30 days. Methods: We retrospectively evaluated the clinical data of 104 consecutive patients undergoing surgery for aortic coarctation between December 2007 and December 2012 at the Instituto Nacional de Cardiologia, Centro Pediátrico da Lagoa e Hospital Prontobaby in the city of Rio de Janeiro. Two groups were composed, G PRE: 27 patients underwent preconditioning and G CONT: 77 control patients. Results: Male gender were 62.5%, the mean weight was 4.04±3.07 kg and 11.53% had weight <2.5 kg. The mean age was 3.82 ± 2.05 with a median of 1.04 months. The G PRE had 81.48% of emergency surgeries (p <0.001) and Basic and Comprehensive Aristotle score were higher in G PRE (p <0.001). Pulmonary artery banding was performed in 37.9% of G PRE and in 9.09% of G CONT and 81.48% of G PRE had extended aortic arch anastomosis (p <0.001). Complications occurred in 66.23% in CONT G and 22.22% in G PRE (p <0.001). The time of intubation, ICU stay and hospital stay were 3 times (p = 0.281), 2.44 times (p = 0.175) and 1.7 times (p = 0.196) higher in G CONT than in G PRE. The MAE occurred only in G CONT (p> 0.05), the most common being abdominal (8.65%). There were 3 surgical deaths (2.88%) all in G CONT (3.90%) (p=0.401). Nine patients (8.65%) had died in hospital, one in G PRE (3.70%) and eight in G CONT (10.39%) (p=0.265). Outcome curves free of events at 30 days (100%) and 60 months (74.07%) were favorable to G PRE (p=0.007 and p=0.017). Multivariate COX analysis demonstrated that; prior venous catheterization, interruption of the aortic arch, single ventricle, pulmonary arterial hypertension and double- outlet right ventricle are associated with increased risk for outcome in patients of G PRE. Conclusion: Patients in G PRE showed higher operative risk and complexity and lower complication rates. The outcomes were more common in G CONT even without statistical difference. The evolution of free outcome at 30 days and 60 months was favorable for G PRE. Multivariate analysis revealed variables in which the preconditioning is unfavorable for development of outcome at 30 days. Keywords: 1. Ischemic Preconditioning. 2. Aortic Coarctation. 3. Congenital Abnormalities. 4. Cardiovascular Surgical Procedures. 5. Cytoprotection. xi SUMÁRIO 1-INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 1 1.1-PROTEÇÃO CELULAR EM CIRURGIA CARDIOVASCULAR ........................................................ 1 1.1.1-Precondicionamento isquêmico ................................................................................................................. 2 1.1.2-Mecanismos de ação do precondicionamento isquêmico .......................................................................... 3 1.1.3-Mecanismos de ação do precondicionamento isquêmico remoto .............................................................. 6 1.1.4-Precondicionamento isquêmico da aorta.................................................................................................. 10 1.2-CORREÇÃO CIRÚRGICA DA COARCTAÇÃO DA AORTA ............................................................11 1.3-OBJETIVO PRIMÁRIO .........................................................................................................................14 1.4-OBJETIVOS SECUNDÁRIOS ...............................................................................................................14 2- CASUÍSTICA E MÉTODO ..................................................................................................... 15 2.1-CASUÍSTICA ..........................................................................................................................................15 2.1.1-Pacientes .................................................................................................................................................. 15 2.1.2-Grupos constituídos ................................................................................................................................. 15 2.1.3-Pacientes arrolados nos grupos ................................................................................................................ 15 2.2-DESENHO DO ESTUDO ........................................................................................................................15 2.3-CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO .......................................................................................16 2.3.1-Critérios de Inclusão ................................................................................................................................ 16 2.3.2-Critérios de Exclusão ............................................................................................................................... 16 2.4-PARAMETROS ESTUDADOS ..............................................................................................................16 2.4.1-Dados demográficos ................................................................................................................................ 16 2.4.2-Dados pré-operatórios .............................................................................................................................. 16 2.4.3-Dados per operatórios .............................................................................................................................. 17 2.4.4-Dados pós-operatórios ............................................................................................................................. 17 2.4.5-Eventos Adversos Principais (EAP) ........................................................................................................ 18 2.5-TÉCNICA CIRÚRGICA E ANESTÉSICA ............................................................................................18 2.5.1-Técnica anestésica empregada ................................................................................................................. 18 2.5.2-Protocolo de precondicionamento isquêmico da aorta ............................................................................. 19 2.5.2-Técnicas cirúrgicas empregadas .............................................................................................................. 19 2.6-COLETA DOS DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA ...........................................................................24 2.6.1-Coleta dos dados ...................................................................................................................................... 24 2.6.2-Análise estatística .................................................................................................................................... 24 3-RESULTADOS ............................................................................................................................. 25 3.1-ANÁLISE DESCRITIVA DOS DADOS DEMOGRÁFICOS ................................................................25 xii 3.2-ANÁLISE DESCRITIVA E UNIVARIADA DOS DADOS PRÉ-OPERATÓRIOS ..............................29 3.3-ANÁLISE DESCRITIVA E UNIVARIADA DOS DADOS PER OPERATÓRIOS ..............................41 3.4-ANÁLISE DESCRITIVA E UNIVARIADA DOS DADOS PÓS-OPERATÓRIOS ..............................47 3.4.1-Análise descritiva e univariada das complicações pós-operatórias .......................................................... 47 3.4.2-Análise descritiva e univariada das intervenções no pós-operatório ........................................................ 48 3.4.3-Análise descritiva e univariada da evolução no pós-operatório ............................................................... 50 3.4.4-Análise descritiva e univariada das variáveis ecocardiográficas contínuas (numéricas) repetidas no pós- operatório .......................................................................................................................................................... 58 3.4.5-Análise descritiva e univariada das variáveis laboratoriais contínuas e repetidas no pós-operatório ...... 63 3.4.5-Análise descritiva, univariada e cumulativa dos desfechos primários e secundários .............................. 84 3.5-ANÁLISE BIVARIADA E MULTIVARIADA PARA ASSOCIAÇÃO DE VARIÁVEIS RELACIONADAS COM O DESFECHO .....................................................................................................89 4-DISCUSSÃO ............................................................................................................................... 101 5-CONCLUSÕES .......................................................................................................................... 108 6-LIMITAÇÕES DO ESTUDO ................................................................................................. 109 7-RECOMENDAÇÕES ............................................................................................................... 110 8-REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................. 112 9-ANEXOS ...................................................................................................................................... 121 1 1-INTRODUÇÃO 1.1-PROTEÇÃO CELULAR EM CIRURGIA CARDIOVASCULAR Naef 1 descreveu que o "big bang" da revolução da cirurgia torácica em meados do século foi o surgimento de uma cirurgia cardíaca realista. A cirurgia torácica e a cardiovascular sempre foram percebidas como um dos campos mais desafiadores da medicina moderna. Existem várias razões para isso, incluindo o peso emocional que o coração tem em nossa vida diária. Um bom exemplo é o termo "coração partido", que descreve muito bem alguns dos sentimentos envolvidos com o órgão. Em um nível acima, o coração é visto como órgão que abriga a alma. Isto pode explicar por que o termo “sem coração” é muitas vezes usado com o significado de "sem alma". Independentemente do potencial supranatural e qualidades do coração, a maioria de nós concordaria, que o coração e seus ramos são vitais para o bem-estar do corpo, uma situação que é evidente para os cirurgiões cardiovasculares que experimentaram a ausência de sua função com consequente morte de seus pacientes. Esse deve ter sido o motivo pelo qual, a maioria dos estudos e esforços se concentraram somente na proteção do coração, deixando os outros órgãos e tecidos em segundo plano durante os procedimentos cirúrgicos cardiovasculares. Bigelow et al 2-5 foi o pioneiro em uma extensa pesquisa sobre o uso de hipotermia para proteção celular em cirurgia cardíaca. Lewis e Tauffic 6 foram os primeiros a realizar proteção celular em cirurgia cardiovascular em humanos com uso de hipotermia moderada em 2 de setembro de 1952. Porém, quem consolidou o uso desse método de proteção foi Swan et al 7 a partir de 1953 na Universidade de Colorado. Swan 1 se tornou o cirurgião com maior 2 experiência e realizou cirurgias em hipotermia com perfeição em centenas de casos com uma taxa de mortalidade muito baixa mesmo antes do advento da circulação extracorpórea. Em 1955, Melrose et al 8 propuseram o uso de parada cardíaca para procedimentos cirúrgicos, utilizando infusão de potássio na raiz da aorta ascendente. Desde então, a proteção miocárdica durante a cirurgia cardíaca tem sido o foco de pesquisas básicas e clínicas, as quais compreendem os últimos 50 anos. 9 Durante meio século de pesquisas e desenvolvimentos, a proteção celular passou do nível da “era do gelo” para um nível microcelular. Mais recentemente, o uso de potentes mecanismos moleculares de proteção são empregados, como no método do precondicionamento isquêmico. 10 A proteção miocárdica e de células de outros órgãos do corpo de forma inadequada durante a cirurgia cardiovascular pode ocasionar morte celular e desencadear uma cascata de reações inflamatórias e sistêmicas a ponto de deteriorar as funções fisiológicas dos pacientes.1 1.1.1-Precondicionamento isquêmico Em 1986, Murry et al 11 descreveram que curtos episódios de isquemia e reperfusão anteriormente a um evento isquêmico prolongado, denominado precondicionamento isquêmico, reduzia o tamanho da área do infarto e melhorava a função cardíaca. Em estudos experimentais, o precondicionamento tem sido considerado o meio natural mais potente de cardioproteção conhecido. 12 Bartling et al 13 demonstraram que o precondicionamento em cirurgia cardíaca pode ter resultados conflitantes, porém a maioria dos trabalhos 14,15 concorda que o precondicionamento é um adjunto efetivo na proteção miocárdica. 3 O precondicionamento isquêmico pode ser classificado de acordo com o local de ação e com o tempo necessário entre o estímulo e o início da proteção oferecida pelo mecanismo. Quando o mecanismo é utilizado para proteger o mesmo órgão onde foi realizado o estímulo é denominado de precondicionamento local e quando é realizado com o intuito de se proteger um órgão a distância é denominado de precondicionamento remoto. 12 Os mecanismos bioquímicos inerentes ao precondicionamento local e remoto possuem algumas vias de ação semelhantes e podem ser usados com propósitos de proteção celular ou diminuição da reação inflamatória através de expressão gênica, como descrito por Konstantinov et al 16,17. 1.1.2-Mecanismos de ação do precondicionamento isquêmico Desde a descrição do fenômeno do precondicionamento por Murry et al 11, mais de 2000 publicações foram realizadas sobre o assunto, tornando o artigo original o mais citado da revista Circulation. Nesses últimos 20 anos, vários pesquisadores têm tentado determinar os mecanismos, substâncias deflagradoras, mediadores, receptores e efetores do precondicionamento. 18 Liu et al 19 e Ytrehus et al 20 descreveram que a estimulação de uma variedade de receptores G da membrana citoplasmática levava a translocação de Proteína Cinase C (PKC) do citoplasma para o sarcolema, desencadeando uma cadeia de reações que levam à proteção celular contra a isquemia prolongada. As vias além da ativação da PKC não estão muito esclarecidas, entretanto, estudos desenvolvidos por Nakano et al 21 sugeriram que a Proteína Cinase 2 Ativada MAPK (MAPKAPK2) pudesse estar envolvida na sinalização intracelular do mecanismo. 4 O efetor final do mecanismo de proteção, descrito em 1997 por Garlid et al 22 , parece ser o Canal de Potássio Sensível ao ATP (K+ATP), localizado na membrana interna da mitocôndria. Vários mecanismos cardioprotetores têm sido associados à abertura do Canal de K+ATP mitocondrial (mitoK + ATP), os quais incluem: alterações do cálcio mitocondrial, alterações no poro de permeabilidade da mitocôndria, mudanças na polarização da membrana mitocondrial, modulação de Radicais Livres de Oxigênio e modulação na liberação de Citocromo C. 23 Pain et al 24 e Forbes et al 25 advogaram que a ligação entre a abertura dos canais mitoK+ATP e a ativação de cinases do citoplasma esta relacionada com a liberação de Radicais Livres de Oxigênio no citoplasma (figura 1). Garlid e Paucek 26 sugeriram que a abertura dos canais de mitoK+ATP deflagra o fechamento do poro de permeabilidade da mitocôndria regulando assim o volume de solvente e o transporte de elétrons através da membrana mitocondrial. Esses seriam os principais mecanismos responsáveis pela manutenção da função da mitocôndria. 5 Figura 1. Mecanismo de ação do precondicionamento isquêmico: 1-Estímulo de receptores da membrana ativam a Proteína Cinase C (PKC) no citoplasma. 2- A PKC estimula ativação de cascata de proteínas cinases a transcreverem genes nucleares. 3- A PKC estimula abertura do canal de K+ATP sensível da membrana interna da mitocôndria com liberação de radicais e espécies reativas de oxigênio. 4- A abertura do canal de K+ATP estimula fechamento do Poro de Transição da mitocôndria com bloqueio da entrada de solutos e água no interior da mitocôndria. 5- Supõe-se que os efetores finais de proteção sejam o K+ATP e o Poro de Transição. 6 1.1.3-Mecanismos de ação do precondicionamento isquêmico remoto Przyklenk et al 27 descreveram o mecanismo do precondicionamento remoto em 1993 demonstrando proteção à distancia no mesmo órgão estimulado. Esta forma de proteção intramiocárdica foi posteriormente ampliada para o uso de estímulo em outros órgãos como rim 28 e intestino delgado 29, com diminuição da área de miocárdio infartada nos corações dos animais (figura 2). O precondicionamento remoto possui vias bioquímicas semelhantes ao precondicionamento local, com ativação e abertura dos canais de mitoK+ATP, como relatado por Kristiansen et al 17. Porém, o precondicionamento remoto apresenta além do fator protetor contra a isquemia, a ativação e modificação da expressão de genes inflamatórios em humanos como descrito por Konstantinov et al 16. Cheung et al 30 foram os primeiros a publicar os resultados do uso clínico do precondicionamento remoto de membro inferior em crianças submetidas a cirurgia cardiovascular. Em seu estudo, houve aumento das interleucinas anti-inflamatórias no grupo submetido ao estímulo e os níveis de troponina I no pós-operatório foram maiores no grupo controle, indicando uma maior lesão do miocárdio. A necessidade de drogas inotrópicas no pós-operatório foi maior no grupo controle e a resistência das vias aéreas foi significativamente menor no grupo que recebeu o estímulo de precondicionamento. O verdadeiro mecanismo de ação do precondicionamento remoto ainda é desconhecido, porém existem fortes evidências de que as vias neural, humoral e inflamatória agem de forma interligada, conferindo cardioproteção (figura 3). 31 (1) A hipótese neural propõe que o precondicionamento de um órgão ou tecido gera substâncias endógenas tais como a adenosina, bradicinina ou peptídeo 7 relacionado ao gene de calcitonina (CGRP), que ativam uma via neural aferente, que determina a cardioproteção. 32-34 (2) A hipótese humoral propõe que as substâncias endógenas liberadas pelo órgão ou tecido precondicionado, tais como os opióides, adenosina, bradicinina, CGRP, endocanabinóides, Angiotensina I ou algum fator ainda não identificado entram na corrente sanguínea e ativam o seu receptor respectivo no miocárdio, estimulando as várias vias intracelulares de cardioproteção. 35-37 (3) A terceira hipótese propõe que o estímulo de um órgão ou tecido provoca uma resposta sistêmica de proteção que suprime a inflamação e apoptose. Dados recentes sugerem que a ativação de proteínas cinases ativadas por mitógeno (MAPKs) p38, ERK1/2 e JNK no órgão remoto também podem contribuir para a cardioproteção. 16,38,39 8 Figura 2. Desenho esquemático demonstrando a fonte dos estímulos e os órgão alvo da proteção. As setas pontilhadas demonstram órgãos e tecidos que possuem ação de proteção sobre o miocárdio. As setas sem pontilhados demonstram as interligações de proteção evidenciadas entre vários órgãos e tecidos. Fonte: Hausenloy DJ (2008, p.378) 9 Figura 3. Mecanismo e vias de ação do precondicionamento remoto; 1-via neural; 2-via humoral; 3-via sistêmica. As vias do precondicionamento clássico se interligam com as vias do precondicionamento remoto para gerar proteção do miocárdio via abertura do canal de KATP sensível e do fechamento do Poro de Transição da mitocôndria. Fonte: Hausenloy DJ (2008, p.378) 10 1.1.4-Precondicionamento isquêmico da aorta Durante as últimas décadas, um esforço considerável tem sido empregado na busca de estratégias para prevenir danos isquêmicos na medula espinhal durante cirurgias que necessitam de pinçamento da aorta toracoabdominal com interrupção do fluxo sanguíneo. 40 Strauch et al 41 demonstraram em condições experimentais, que o uso de hipotermia moderada com diminuição da temperatura corporal central para 32 °C era eficaz no aumento da tolerância medular à isquemia. Outros métodos demonstraram proteção, como a drenagem liquórica advogada por Coselli et al 42. O uso de precondicionamento isquêmico da aorta tem demonstrado resultados estimuladores tanto em nível experimental como clínico. Abraham et al 43 demonstraram proteção contra paraplegia temporária e isquemia medular tardia em um modelo experimental com uso de um ciclo de dois minutos ou um ciclo de cinco minutos de isquemia e reperfusão. Toumpoulis et al 44 demonstraram que houve redução de lesão medular pela histologia e diminuição de inflamação do tecido medular no grupo com estímulo do precondicionamento (PCI) da aorta torácica descendente logo antes de um clampeamento de 45 minutos. Ali et al 45 demonstraram clinicamente que o uso de PCI em um grupo de 82 pacientes randomizados para realização de correção eletiva de aneurisma de aorta abdominal reduziu a incidência de injúria miocárdica em 27%, de infarto do miocárdio em 22% e de alteração renal em 23%. 11 1.2-CORREÇÃO CIRÚRGICA DA COARCTAÇÃO DA AORTA Clarence Crafoord e Nyhlin 46 foram os primeiros a realizar a cirurgia de correção da coarctação da aorta com sucesso em 19 de outubro de 1944. Os estudos experimentais da correção da coarctação da aorta realizados por Blalock e Park 47 foram desanimadores devido aos problemas de isquemia medular durante o clampeamento da aorta. Gross e Hufnagel 48 também realizaram vários estudos experimentais para confecção de anastomose direta, término terminal. As sequelas neurológicas devido à ausência de proteção adequada da medula foram desanimadoras, principalmente nos casos com clampeamento acima de 30 minutos. 49 A apresentação anatômica da coarctação da aorta determina, em muitos casos, as estratégias cirúrgicas e resultados obtidos com a cirurgia. Johnson et al 50 propuseram uma classificação para as coarctações da aorta de acordo com sua relação com o ducto arterioso. Essa forma de classificação simplifica a avaliação clínica, indicação e tipo de cirurgia a ser escolhida. 51 Zannini et al 52 propuseram abordagens diferentes dependendo da localização do acometimento do arco aórtico. Existe um amplo espectro de variação anatômica com relação ao acometimento do arco aórtico, o qual interfere no nível de complexidade do tratamento a ser realizado. Nos últimos 50 anos houve uma evolução das técnicas de abordagem da coarctação da aorta. Essas técnicas incluem a simples anastomose término terminal 46,48, aortoplastia com uso de retalho de artéria subclávia 53, advogada inicialmente por Waldhausen 54 e aortoplastia com uso de remendo de pericárdio ou prótese 55. As técnicas iniciais demonstraram resultados ruins, fazendo com que vários autores como Wood et al 56, Vouhe et al 57 e Lacour-Gayet et al 58 preferissem o uso de anastomose termino terminal estendida em direção ao arco aórtico. Os resultados com essa técnica 12 demonstraram diminuição dos índices de recoarctação ao longo do tempo e baixa mortalidade cirúrgica, mesmo sendo um procedimento com maior complexidade. Kaushal et al 59 demonstraram que os índices de reintervenção com um seguimento de 5 anos após confecção de anastomose estendida no arco aórtico foi de apenas 4%. A presença de hipoplasia da aorta transversa não foi um fator de risco para reintervenção mas foi um fator de risco para mortalidade. O mesmo grupo observou que o único fator de risco para recoarctação foi à presença de artéria subclávia esquerda aberrante. Sakurai et al 60 observaram que houve uma queda importante nos índices de reintervenção por recoarctação em acompanhamento tardio, de 16% para 5%, quando compararam duas décadas de tratamento da coarctação da aorta. Em 2010, Kansy et al 61 publicaram os dados do banco de cirurgias congênitas da Associação Europeia de Cirurgia Cardiotorácica que incluíam 14.843 procedimentos em neonatos realizados entre janeiro de 1999 e maio de 2008, em 118 centros de 34 países. Nesse grupo foram realizadas um total de 2.012 cirurgias de coarctação da aorta com uma mortalidade de 4,63%. As lesões medulares no pós-operatório de correção de coarctação da aorta no período neonatal são incomuns e podem acometer entre 0,4 e 1,5% dos casos. 62 Os mecanismos de acometimento não são claros, mas os mais cogitados são a hipóxia e hipotensão após o clampeamento. Outros mecanismos como aumento da pressão do líquido espinhal, hipertermia durante o reparo e embolismo ou trombose da artéria espinhal anterior foram descritos. 63,64 Em 1953, Sealy 65 descreveu a síndrome pós coarctectomia que acometia de 2 a 28% dos casos submetidos à correção cirúrgica da coarctação da aorta. Nessa síndrome ocorreria uma arterite mesentérica com aparecimento de sintomas abdominais como dor, distensão, íleo paralítico, vômitos, febre, melena, leucocitose e eventualmente hipertensão paradoxical. 13 Alguns autores relataram que essa síndrome estaria relacionada com o aparecimento de enterocolite necrotizante e consequentemente morte de várias crianças. 66 Lerberg et al 67 relataram 25 anos de experiência da correção da coarctação da aorta com uma taxa de 10% de síndrome pós coarctectomia. Alterações neurológicas como paralisia, hemiplegia e convulsão aconteceram em 4%, sendo que a paralisia isoladamente acometeu em 1,5% dos pacientes. Leanage et al 68 relataram que 22% dos pacientes necessitaram de diálise peritoneal em uma serie de pacientes operados na cidade de Londres. Dos pacientes que morreram, 72% tiveram que realizar diálise devido à insuficiência renal aguda, sendo um fator preditivo de óbito hospitalar. O mesmo grupo salientou que se deve ter controle hídrico rigoroso no pós- operatório e o uso de diuréticos devem fazer parte do tratamento, principalmente nos casos com hipertensão paradoxal. 69 Observamos que houve considerável avanço no tratamento cirúrgico da coarctação da aorta. Infelizmente, mesmo com toda tecnologia e avanços das técnicas cirurgias, alguns eventos adversos maiores como os eventos neurológicos, isquemia intestinal e disfunção renal estão entre as complicações precoces mais frequentes, variando de 0,4 até 28%. Todos os dados da literatura relatados corroboram que os eventos adversos estão diretamente relacionados com as condições clínicas dos pacientes previamente a cirurgia e com a necessidade de interrupção do fluxo sanguíneo abdominal durante o clampeamento da aorta. Objetivamos estudar os fatores relacionados aos resultados da cirurgia de correção da coarctação da aorta com uso do precondicionamento isquêmico, o mais poderoso método experimental de proteção celular descrito na literatura. Mesmo com as modernas técnicas cirúrgicas, avanços no desenvolvimento de drogas e uso de hipotermia, não conseguimos 14 excluir Eventos Adversos Principais (EAP) tão marcantes para os pacientes como a paraplegia, isquemia intestinal e insuficiência renal. 1.3-OBJETIVO PRIMÁRIO Avaliar os desfechos primários definidos como Eventos Adversos Principais (EAP) e óbito cirúrgico em até 30 dias. 1.4-OBJETIVOS SECUNDÁRIOS 1. Avaliar os fatores clínicos pré-operatórios relacionados com a morbidade e à mortalidade cirúrgica. 2. Avaliar os fatores clínicos pré-operatórios relacionados com inflamação e infecção. 3. Avaliar a influência do uso do precondicionamento isquêmico nos índices de inflamação e infecção. 4. Analisar os fatores relacionados com as complicações. 5. Avaliar os fatores relacionados com o óbito cirúrgico e tardio. 15 2- CASUÍSTICA E MÉTODO 2.1-CASUÍSTICA 2.1.1-Pacientes Foram avaliados os dados de 104 pacientes submetidos consecutivamente à cirurgia de correção de coarctação da aorta entre dezembro de 2007 e dezembro de 2012 no Instituto Nacional de Cardiologia, Centro Pediátrico da Lagoa e Hospital Prontobaby na cidade do Rio de Janeiro. 2.1.2-Grupos constituídos Os pacientes foram divididos em dois grupos: PRE - Grupo submetido ao precondicionamento da aorta CONT - Grupo controle 2.1.3-Pacientes arrolados nos grupos O grupo PRE foi constituído por 27 pacientes e o grupo CONT foi constituído por 77 pacientes. 2.2-DESENHO DO ESTUDO Trata-se de um estudo coorte com levantamento retrospectivo de dados em prontuários de pacientes submetidos à cirurgia de coarctação de aorta entre dezembro de 2007 e dezembro de 2012. 16 2.3-CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO 2.3.1-Critérios de Inclusão Pacientes operados de coarctação da aorta entre 2007 e 2012. Os pacientes deveriam ser neonatos, lactentes e crianças com menos de 7 anos. 2.3.2-Critérios de Exclusão Cirurgias de coarctação de aorta realizadas com circulação extracorpórea (CEC). Patologias complexas associadas com coarctação da aorta corrigidas em único tempo. 2.4-PARAMETROS ESTUDADOS 2.4.1-Dados demográficos Foram levantados os dados sobre sexo, peso, estatura, data de nascimento e idade. 2.4.2-Dados pré-operatórios Foram levantados os dados clínicos pré-operatórios como: patologias cardíacas associadas, presença de insuficiência cardíaca, classe funcional de insuficiência cardíaca, fração de ejeção, gradiente de pressão na zona de coarctação, entubação traqueal prévia, uso de drogas vasoativas e de hemoderivados, presença de infecção prévia e sepses, presença de síndrome genética, convulsão, tempo de internação em CTI previamente à cirurgia, uso de cateter, uso de prostaglandina venosa, pressão arterial diastólica e sistólica, colonização com germes multiressistentes, procedimentos cirúrgicos e hemodinâmicos prévios. Foram levantados os scores de risco do Aristotle Scores 70 básico e avançado. Além dos dados clínicos foram levantados os exames laboratoriais pré-operatórios que incluem; glicose, creatinina, ureia, leucócitos, hematócrito, hemoglobina, gasometria arterial e lactato. Foram calculados os dados de clearence de creatinina. 17 2.4.3-Dados per operatórios Foram coletados os dados cirúrgicos como; data da cirurgia, horário de início e término do procedimento, técnica cirúrgica utilizada, tipo de anastomose empregada, procedimentos cirúrgicos associados, tempo de clampeamento da aorta, tipo de antibiótico profilático, tipo de fio utilizado na sutura da aorta, uso de hemoderivados e uso de drogas vasoativas. Também foram levantados os exames per operatórios como; hemoglobina, hematócrito, glicose, gasometria arterial e lactato. 2.4.4-Dados pós-operatórios Foram coletados os dados clínicos do pós-operatório como: tempo de entubação traqueal, fração de oxigênio no respirador, uso de drogas vasoativas, uso de hemoderivados, tempo de permanência no CTI, tempo de internação hospitalar, fração de ejeção no pós- operatório imediato e na enfermaria, gradiente de pressão na região de anastomose, uso de antibióticos e reposição de bicarbonato. Foram levantadas as complicações como: pneumonia, sepses, endocardite infecciosa, infecção de pele, paralisia diafragmática, paralisia de corda vocal, pneumotórax, atelectasia pulmonar, congestão pulmonar, quilotórax, discrasia, sangramento aumentado, insuficiência renal aguda, isquemia intestinal, distensão abdominal, hemorragia digestiva, enterocolite necrotizante, bloqueio átrio ventricular, convulsão, coma, parada cardiorespiratória e óbito. Foram levantados os procedimentos e intervenções no pós-operatório como: diálise peritoneal, implante de marca passo definitivo, reintervenção na aorta, reintervenção cardíaca, reintervenção por sangramento e reintubação traqueal. 18 Também foram levantados os exames no pós-operatório imediato e em 24 horas como: hemoglobina, hematócrito, leucócitos, ureia, creatinina, gasometria arterial e lactato. Foram calculados os dados de clearence de creatinina. 2.4.5-Eventos Adversos Principais (EAP) Foram definidos como Eventos Adversos Principais (EAP) as variáveis associadas a complicações neurológicas, renais e abdominais como: convulsão, coma, insuficiência renal aguda, diálise peritoneal, isquemia intestinal, distensão abdominal, hemorragia digestiva, enterocolite necrotizante. 2.4.6-Dados de seguimento Foram levantados os dados de seguimento em longo prazo como: fração de ejeção, gradiente de pressão na região da anastomose, reintervenção na aorta, reintevenção cardíaca, data da última avaliação e óbito tardio. 2.5-TÉCNICA CIRÚRGICA E ANESTÉSICA 2.5.1-Técnica anestésica empregada Na maioria dos casos foi empregada anestesia geral balanceada. A indução anestésica foi realizada com midazolan 0,3 miligramas/kg, fentanil 10 microgramas/kg, cisatracúrio 0,2 miligramas/kg e manutenção de cisatracúrio de dois microgramas/kg/min. A manutenção da anestesia per operatória foi realizada com uso de sevoflurano a 2% quando o paciente tolerava seu uso. Todas as crianças foram entubadas com tubo traqueal de acordo com o peso específico. A hidratação venosa durante a cirurgia foi realizada com uso de solução cristaloide isotônica 10 mililitros/kg/hora. As crianças receberam heparina sódica venosa na dose de um miligrama/kg anteriormente ao protocolo de precondicionamento isquêmico da aorta. Após o 19 término da anastomose da aorta, a heparina foi neutralizada com sulfato de protamina na proporção de heparina administrada. Utilizou-se transfusão de concentrado de hemácias quando a hemoglobina era menor do que 10 ou quando havia sangramento aumentado durante o procedimento cirúrgico. As crianças foram submetidas a resfriamento tópico com uso de colchão térmico até a temperatura eso gica de C. 2.5.2-Protocolo de precondicionamento isquêmico da aorta O protocolo de precondicionamento isquêmico da aorta foi realizado nas crianças do Grupo PRE após administração da heparina sódica venosa. O estímulo foi realizado por interrupção do fluxo de sangue na aorta torácica descendente com uso de pinça vascular atraumática por três minutos, seguidos por três minutos de reperfusão. Foram realizados dois ciclos de isquemia e reperfusão anteriormente ao clampeamento utilizado para ressecção da região de coarctação e confecção da anastomose. 2.5.2-Técnicas cirúrgicas empregadas Depois de anestesiadas, as crianças foram posicionadas em decúbito lateral direito com uso de coxim sob a região torácica contralateral. As cirurgias foram realizadas por toracotomia póstero lateral esquerda no terceiro ou quarto espaço intercostal. Foi realizada cuidadosa dissecção da aorta torácica descendente, canal arterial e ramos intercostais para que houvesse ampla liberação e mobilidade. Nos casos com acometimento do arco aórtico, o mesmo era dissecado juntamente com os vasos cefálicos. A heparina sódica na dose de um miligrama/kg foi administrada após as dissecções para evitar sangramentos. Após dissecção dos vasos e heparinização, foi realizado o protocolo de precondicionamento isquêmico da aorta descendente como descrito anteriormente. 20 O canal arterial foi ligado com uso de dupla sutura com fio de polipropileno 5-0 ou 6- 0. Após a ligadura do canal arterial a aorta foi clampeada com pinças vasculares atraumáticas, antes e após a região de coarctação. Foi então realizada a ressecção de toda zona de coarctação juntamente com o tecido do canal arterial. As anastomoses e reconstrução da aorta foram realizadas com uso de diferentes técnicas, levando-se em consideração o nível de hipoplasia do arco aórtico e anomalias vasculares associadas. Segue abaixo uma descrição das técnicas de reconstrução da aorta mais utilizadas nos pacientes do presente estudo. 2.5.2.1-Anastomose direta término terminal A anastomose direta foi realizada após a ressecção da região coarctada, normalmente localizada em região justaductal. Antes do Campleamento pré e pós coarctação, a aorta foi dissecada e liberada para evitar que a anastomose ficasse com tensão (figura 4-a). O canal arterial foi ligado duplamente com fio de polipropileno 6-0 ou 5-0 e realizada ressecção de todo tecido ductal (figura 4-b). Após clampeamento e ressecção do tecido ductal, realizou-se anastomose com sutura contínua com fio de polipropileno 7-0 ou fio absorvível de polidiaxona 7-0 iniciada na porção posterior da aorta (figura 4-c). Após o final da anastomose o clamp distal era retirado permitindo que o ar fosse extraído de dentro da aorta. Finalmente retirava-se o clamp proximal (figura 4-d). 2.5.2.2-Anastomose estendida término terminal A anastomose estendida permite que seja realizado alargamento do arco aórtico com uso de tecido do próprio paciente. O canal arterial era ligado após ampla dissecção da aorta e os ramos intercostal repardos por fio ou ligados (figura 5-a). Após ressecção do tecido ductal 21 o arco aórtico e região ístmica eram abertos ventralmente (figura 5-b). A aorta distal era aberta na porção dorsal para se realizar o alargamento do arco aórtico (figura 5-b). A anastomose era iniciada na região mais próxima da aorta ascendente e estendida para tomar uma conformação obliqua (figura 5-c). No final da anastomose o arco aórtico ficava alargado com o próprio tecido do paciente com conformação oblíqua (figura 5-d). 2.5.2.3-Anastomose com uso de remendo de pericárdio ou prótese Em alguns casos não se consegue realizar uma anastomose término terminal clássica ou oblíqua devido ao comprometimento do arco aórtico. Nesses casos pode-se optar pela utilização de tubo ou de remendos de pericárdio autólogo ou heterólogo para alargamento da região desejada. 22 Figura 4- Correção da coarctação da aorta por anastomose término terminal: 4a-ampla dissecção do canal arterial e aorta; 4b- ligadura e secção do canal juntamente com o tecido coarctado; 4c- início da anastomose pela porção posterior da aorta; 4d- finalização da anastomose na porção anterior da aorta. Fonte: Stark JF (2006, p.288-9) 4a- Clampeamento após ampla dissecção e ligadura do canal arterial. 4b- Ressecção do tecido do canal arterial e da coarctação da aorta. 4c- Início da anastomose na parte posterior. 4d- Término da anastomose na parte anterior. 23 Figura 5- Técnica utilizada para confecção de anastomose término terminal estendida no arco aórtico: 5a- ampla dissecção da aorta, vasos braquicefálicos e canal arterial; 5b- ligadura do canal arterial e ressecção de todo tecido coarctado seguida de abertura longitudinal do arco aórtico e aorta descendente; 5c- anastomose estendida da aorta descendente em direção ao arco aórtico; 5d- final da anastomose mostrando a ampliação oblíqua do arco aórtico com o próprio tecido do paciente. Fonte: Backer (1998, p.1366) 24 2.6-COLETA DOS DADOS E ANÁLISE ESTATÍSTICA 2.6.1-Coleta dos dados Os dados estudados foram coletados em planilha do programa informatizado Microsoft Excel. 2.6.2-Análise estatística Os dados foram analisados através de programa informatizado Stata versão 11.2 e Statistica versão 8.0. A análise descritiva foi realizada através das frequências, médias e desvio padrão quando apresentavam distribuição normal e mediana e interquartiles quando a distribuição não era normal. Para a análise univariada em relação aos desfechos foi empregado o qui quadrado para as variáveis categóricas e o teste t de Student ou o teste U deMann Whitney dependendo de a distribuição ser ou não normal. Na análise de sobrevida foi utilizado o método de Kaplan-Meier com comparação entre grupos pelo teste de logrank. A análise multivariada foi realizada pelo método de Cox. O nível de significância foi fixado em 0,05. 25 3-RESULTADOS 3.1-ANÁLISE DESCRITIVA DOS DADOS DEMOGRÁFICOS Dos 104 pacientes, 65 eram do sexo masculino (62,5%) e 39 do sexo feminino (37,5%) (tabela 1). O Grupo PRE apresentou 17 pacientes do sexo masculino (62,96%) e 10 do sexo feminino (37,04%). O Grupo CONT apresentou 48 pacientes do sexo masculino (62,34%) e 39 pacientes do sexo feminino (37,66%). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação à divisão por sexo (p=0,953) (tabela 1). O peso variou de 1,42 a 19,0 Kg com média de 3,82±2,05 e mediana de 3,5 Kg. O Grupo PRE apresentou peso com média de 4,04±3,07 e o Grupo CONT apresentou média de 3,75±1,56 sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,528) (tabela 2). Doze pacientes apresentaram peso inferior a 2,5 Kg, caracterizando baixo peso em 11,53% dos pacientes submetidos à cirurgia (tabela 3). O Grupo PRE apresentou 3 pacientes (11,11%) com peso inferior à 2,5 Kg e o Grupo CONT apresentou 9 pacientes (11,69%) sem diferença estatística (p=0,621) (tabela 3). A idade dos pacientes variou de 0,149 à 63,48 meses com média de 2,50±7,05 e mediana de 1,04 meses. A idade média do Grupo PRE foi de 3,81±12,02 e do Grupo CONT foi de 2,04±4,13 meses. O Grupo PRE teve maior média de idade porém não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,264) (tabela 2). 26 Tabela 1- Distribuição dos pacientes por sexo dentro dos grupos. SEXO VALORES Geral Percentual G PRE Percentual G CONT Percentual Masculino 65 62,50 17 62,96 48 62,34 Feminino 39 37,50 10 37,04 29 37,66 p = 0,953 27 Tabela 2.Análise univariada do peso e idade dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES Média G PRE Média G CONT G PRE Mediana (Q25 –Q75) G CONT Mediana (Q25 – Q75) p Peso em kg 4,04±3,07 3,75±1,56 3,50 (3,02 –4,05) 3,50 (2,99 – 4,03) 0,528 Idade em meses 3,81±12,02 2,04±4,13 0,91 (0,38 –2,45) 1,07 (0,75 – 2,12) 0,264 kg= quilograma 28 Tabela 3. Distribuição dos pacientes com peso menor que 2,5 kg. VARIÁVEIS VALORES Geral Percentual G PRE Percentual G CONT Percentual Peso < 2,5 kg 12 11,54 3 11,11 9 11,69 Peso > 2,5 kg 92 88,46 24 88,89 68 88,31 kg= quilograma p = 0,621 29 3.2-ANÁLISE DESCRITIVA E UNIVARIADA DOS DADOS PRÉ- OPERATÓRIOS A análise descritiva dos dados pré-operatórios demonstrou que 55 pacientes (52,88%) foram encaminhados para cirurgia em caráter de emergência (tabela 4). No Grupo PRE, 22 pacientes (81,48%) foram operados em caráter de emergência contra 33 pacientes (42,86%) do Grupo CONT. Houve predomínio de emergência no Grupo PRE com diferença estatística (p<0,001) (tabela 5). Trinta e sete pacientes (35,57%) estavam em uso de prostaglandina E2 quando foram encaminhados para cirurgia (tabela 4). Não houve diferença estatisticamente significativa entre o Grupo PRE (44,44%) e o Grupo CONT (32,47%) referente ao uso de prostaglandina pré-operatória (p=0,263) (tabela 5). Com relação aos dados infecciosos, 45 pacientes (43,26%) apresentavam algum tipo de infecção atual ou tratada recentemente (tabela 4). O Grupo PRE apresentou 37,04% de infecção contra 45,45% do Grupo CONT (p=0,447). Sepses atual ou prévia estava presente em 38 pacientes (36,53%) sendo nove (33,33%) no Grupo PRE e 29 (37,66%) no Grupo CONT. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,687) (tabela 5). Doze pacientes (11,53%) apresentaram colonização por MRSA (Staphylococcus Aureus Resistente à Meticilina) e 22 (21,15%) colonização com ESBL (Bactérias produtoras de β-lactamase de espectro estendido) (tabela 4). O Grupo PRE apresentou mais pacientes colonizados com MRSA (14,81%) e o Grupo CONT apresentou maior número de pacientes colonizados com ESBL (24,68%). Não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,378 e p=0,109) (tabela 5). Trinta e seis pacientes (34,61%) tiveram entubação traqueal previamente à cirurgia, 29,63% no Grupo PRE e 36,36% no Grupo CONT, sem diferença estatisticamente 30 significativa (p=0,526). Um paciente do Grupo PRE estava traqueostomizado (0,96%) (tabela 5). Trinta e um pacientes (29,80%) fizeram uso de drogas vasoativas previamente à cirurgia. Trinta pacientes (28,82%) usaram concentrados de hemácias e 22 pacientes (21,15%) tiveram cateter venoso (tabela 4). O Grupo CONT apresentou 27 pacientes (35,06%) com necessidade previa de uso de drogas vasoativas. Esse valor foi maior estatisticamente quando comparado com o Grupo PRE (14,81%) (p=0,037). O uso de hemácias antes da cirurgia foi semelhante entre o Grupo PRE (29,63%) e o Grupo CONT (28,57%) (p=0,916), assim como o uso de cateter venoso (22,22% vs. 20,78%) (p=0,535) (tabela 5). Oito pacientes (7,69%) foram submetidos à cirurgia ou procedimento hemodinâmico antes da cirurgia de coarctação da aorta. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o Grupo PRE (7,41%) e o Grupo CONT (7,79%) (p=0,656) (tabelas 4 e 5). Noventa e nove pacientes (95,19%) apresentavam cardiopatia congênita associada e 27 pacientes (25,96%) apresentavam cardiopatias associadas complexas. Dezesseis pacientes (15,68%) apresentavam cianose (tabela 4). Não houve diferença estatística com relação à associação de cardiopatia e se a mesma era complexa entre o Grupo PRE (96,30% e 29,63%) e o Grupo CONT (94,81% e 24,68%) respectivamente (p=0,612 e p=0,614). A presença de cianose foi semelhante entre o Grupo PRE (22,22%) e o Grupo CONT (13,33%) (p=0,276) (tabela 5). As cardiopatias congênitas associadas mais frequentes foram PCA em 57 pacientes (54,80%), válvula aórtica bicúspide em 40 pacientes (38,46%), CIV em 45 pacientes (43,26%), CIA em 37 pacientes (35,57%), hipoplasia de arco aórtico em 18 (17,30%), interrupção de arco aórtico em cinco (4,80%), dupla via de saída de VD em seis pacientes (5,77%) e transposição dos grandes vasos da base em sete pacientes (6,73%) (tabela 6). A hipoplasia de arco aórtico foi a única cardiopatia associada com diferença estatisticamente 31 significativa entre o Grupo PRE, nove pacientes (33,33%) e o Grupo CONT, nove pacientes (11,69%) (p=0,010) (tabela 7). Noventa e dois pacientes (88,46%) apresentavam algum grau de insuficiência cardíaca e não houve diferença estatística entre o Grupo PRE (81,48%) e o Grupo CONT (90,91%) (p=0,187) (tabela 4 e 5). A divisão dos pacientes pelo grau de insuficiência cardíaca de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA) foi de 12 pacientes na classe I (11,54%), 40 pacientes na classe II (38,46%), 46 pacientes na classe III (44,23%) e seis pacientes na classe funcional IV (5,77%). Não houve diferença estatística entre os grupos em relação à classe funcional de insuficiência cardíaca (p= 0,444) (tabela 8). De acordo com os dados clínicos pré-operatórios foram levantados os escores de risco dos pacientes baseando-se no Basic Aristotle Score e no Comprehensive Aristotle score que estratificam uma gama de fatores clínicos relacionados com o grau de risco da cirurgia. 70 A média do Basic Aristotle Score foi de 7,73±1,84 e do Comprehensive Score foi de 9,19±2,59. As médias do Basic Score no Grupo PRE (9,59±1,65) e no Grupo CONT (7,08±1,4) foram estatisticamente diferentes. As médias do Comprehensive Score também foram maiores o Grupo PRE (11,10±2,46) do que no Grupo CONT (8,52±2,30) (p<0,001 e p<0,001) (tabela 9). Em resumo, o Grupo PRE, apresentou escores de risco maiores estatisticamente. As comorbidades que serviram para cálculo do Comprehensive Score foram encontradas em 49 pacientes (47,11%). Essas comorbidades fazem parte da estratificação de risco e foram: ir para cirurgia entubada em 25 pacientes (24,03%), convulsão em seis pacientes (5,76%), sepses ativa no momento da cirurgia em 11 pacientes (10,57%), disfunção de VE em 20 pacientes (19,23%), peso menor que 2,5 Kg em 12 pacientes (11,53%) e 32 presença de síndrome genética em sete pacientes (6,7%) (tabela 10). Não houve diferença estatisticamente significativa comparando essas comorbidades entre os grupos (tabela 11). 33 Tabela 4. Análise descritiva das comorbidades pré-operatórias. VARIÁVEIS VALORES Contagem Percentual Cardiopatia associada 99 95,19 Insuficiência cardíaca 92 88,46 Cirurgia urgência 55 52,88 Infecção prévia 45 43,26 Sepses prévia 38 36,53 Uso de Prostaglandina 37 35,57 Entubação prévia 36 34,61 Droga vasoativa prévia 31 29,80 Uso hemácias prévia 30 28,84 Cardiopatia complexa associa. 27 25,96 Colonização ESBL 22 21,15 Cateter venoso prévio 22 21,15 Cianose 16 15,68 Colonização MRSA 12 11,53 Cirurgia prévia 8 7,69 Traqueostomia prévia 1 0,96 MRSA = Staphylococcus Aureus Resistente à Meticilina, ESBL= Bactérias produtoras de β-lactamase de espectro estendido. 34 Tabela 5. Análise univariada das comorbidades pré-operatórias dentro de cada grupo. VARIÁVEIS VALORES G PRE Percentual G CONT Percentual P Cardiopatia associada 26 96,30 73 94,81 0,612 Insuficiência cardíaca 22 81,48 70 90,91 0,187 Infecção prévia 10 37,04 35 45,45 0,447 Cirurgia urgência 22 81,48 33 42,86 <0,001 Sepses prévia 9 33,33 29 37,66 0,687 Entubação prévia 8 29,63 28 36,36 0,526 Droga vasoativa prévia 4 14,81 27 35,06 0,037 Uso de Prostaglandina 12 44,44 25 32,47 0,263 Uso hemácias prévia 8 29,63 22 28,57 0,917 Colonização ESBL 3 11,11 19 24,68 0,109 Cardiopatia complexa associa. 8 29,63 19 24,68 0,614 Cateter venoso prévio 6 22,22 16 20,78 0,535 Cianose 6 22,22 10 13,33 0,276 Colonização MRSA 4 14,81 8 10,39 0,378 Cirurgia prévia 2 7,41 6 7,79 0,656 Traqueostomia prévia 1 3,70 0 0,00 0,259 MRSA = Staphylococcus Aureus Resistente à Meticilina, ESBL= Bactérias produtoras de β-lactamase de espectro estendido. 35 Tabela 6. Análise descritiva das cardiopatias congênitas associadas. VARIÁVEIS VALORES Contagem Percentual PCA 57 54,80 CIV 45 43,26 Válvula ao bicúspide 40 38,46 CIA 37 35,57 Hipoplasia de arco 18 17,30 TGVB 7 6,73 Ventrículo único 7 6,73 DVSVD 6 5,77 Interrupção de arco 5 4,80 Insuficiência mitral 3 2,88 Dupla via entrada 3 2,88 DSAVT 2 1,92 Membrana sub aórtica 2 1,92 Dextrocardia 1 0,96 PCA= persistência de canal arterial, CIV= comunicação interventricular, CIA= comunicação interatrial, DVSVD= dupla via de saída do ventrículo direito, TGVB= transposição dos grandes vasos da base, DSAVT= defeito de septo atrioventricular forma total. 36 Tabela 7. Análise univariada das cardiopatias congênitas associadas dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES G PRE Percentual G CONT Percentual P PCA 13 48,15 44 57,14 0,419 Válvula ao bicúspide 9 33,33 31 40,26 0,524 CIV 15 55,56 30 38,96 0,134 CIA 8 29,63 29 37,66 0,453 Hipoplasia de arco 9 33,33 9 11,69 0,010 Ventrículo único 1 3,70 6 7,79 0,414 TGVB 2 7,41 5 6,49 0,585 DVSVD 3 11,11 3 3,90 0,179 Insuficiência mitral 0 0,00 3 3,90 0,401 Interrupção de arco 3 11,11 2 2,60 0,108 DSAVT 0 0,00 2 2,60 0,546 Dupla via entrada 1 3,70 2 2,60 0,598 Membrana sub aórtica 1 3,70 1 1,30 0,453 Dextrocardia 0 0,00 1 1,30 0,740 PCA= persistência de canal arterial, CIV= comunicação interventricular, CIA= comunicação interatrial, DVSVD= dupla via de saída do ventrículo direito, TGVB= transposição dos grandes vasos da base, DSAVT= defeito de septo atrioventricular forma total. 37 Tabela 8. Distribuição dos pacientes por classe funcional dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES Geral Percentual G PRE Percentual G CONT Percentual NYHA 1 12 11,54 5 18,52 7 9,09 NYHA 2 40 38,46 8 29,63 32 41,56 NYHA 3 46 44,23 13 48,15 33 42,86 NYHA4 6 5,77 1 3,71 5 6,49 NYHA= New York Heart Association p=0,444 38 Tabela 9. Análise univariada do Basic e Comprehensive Aristotle Score dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES Média Geral Média G PRE Média G CONT Valor t P Basic Aristotle 7,73±1,84 9,59±1,65 7,08±1,41 7,62018 < 0,001 Comprehensive Aristotle 9,19±2,59 11,10±2,46 8,52±2,30 4,91155 < 0,001 39 Tabela 10. Análise descritiva das comorbidades pré-operatórias. VARIÁVEIS VALORES Contagem Percentual Comorbidade 49 47,11 Entubada 25 24,03 Disfunção de VE 20 19,23 Peso < 2,5 kg 12 11,53 Sepses 11 10,57 Síndrome Genética 7 6,7 Convulsão 6 5,76 VE= ventrículo esquerdo, kg= quilograma 40 Tabela 11. Análise univariada das comorbidades pré-operatórias dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES G PRE Percentual G CONT Percentual P Comorbidade 14 51,85 35 45,45 0,566 Entubado 5 18,52 20 25,97 0,435 Disfunção de VE 6 22,22 14 18,18 0,646 Sepses 2 7,41 9 11,69 0,416 Peso < 2,5 kg 3 11,11 9 11,69 0,621 Síndrome Genética 1 3,70 6 7,79 0,414 Convulsão 1 3,70 5 6,49 0,507 VE= ventrículo esquerdo, kg= quilograma 41 3.3-ANÁLISE DESCRITIVA E UNIVARIADA DOS DADOS PER OPERATÓRIOS Como relatado anteriormente, cinquenta e cinco pacientes (52,88%) foram operados em caráter de emergência com predomínio estatístico desses pacientes no Grupo PRE (81,48%) (p<0,001) (tabelas 12 e 13). Setenta e três pacientes (70,19%) realizaram cirurgias combinadas sem diferença estatística entre o Grupo PRE (81,48%) e o Grupo CONT (66,23%) (p=0,136). A cirurgia combinada mais realizada foi à ligadura de canal arterial (PCA), em 66 pacientes (63,46%), sem diferença estatisticamente significativa entre o Grupo PRE (66,67%) e o Grupo CONT (62,34%) (p=0,687). A bandagem de artéria pulmonar foi realizada em 17 pacientes (16,34%), sendo que o Grupo PRE (37,04%) apresentou taxa estatisticamente superior ao Grupo CONT (9,09%) (p<0,001) (tabelas 12 e 13). A maioria das cirurgias foi realizada com uso de anastomose término terminal, 101 pacientes (97,12%). A anastomose término lateral só foi realizada em três pacientes (2,88%) (tabela 12). Não houve diferença estatística entre o Grupo PRE (100 %) e o Grupo CONT (96,10%) (p=0,740). A anastomose término terminal teve que ser estendida para alargamento do arco aórtico em 53 pacientes (50,96%) com diferença estatisticamente significativa entre o Grupo PRE (81,48%) e o Grupo CONT (40,26%) (p<0,001) (tabela 13). Foi necessário o uso de enxerto ou prótese para reconstrução do arco aórtico em seis pacientes (5,7%) sem haver diferença estatística entre o Grupo PRE (7,41%) e o Grupo CONT (5,19%) (p=0,492). A sutura da aorta foi realizada com fio absorvível do tipo polidiaxona em 31 pacientes (29,80%) sem haver diferença estatística entre os grupos (p=0,669) (tabelas 12 e 13). 42 Durante o procedimento cirúrgico, 47 pacientes (45,19%) foram submetidos à transfusão de concentrado de hemácias sendo que o Grupo PRE (40,74%) e o Grupo CONT (46,75%) apresentaram taxas semelhantes estatisticamente (tabelas 12 e 13). Sessenta e seis pacientes (63,46%) usaram drogas vasoativas durante o procedimento cirúrgico e não houve diferença estatística entre o Grupo PRE (70,37%) e o Grupo CONT (61,04%) (p=0,386). As drogas vasoativas mais utilizadas durante a cirurgia foram à adrenalina (41,34%) e a milrinona (11,53%) com distribuição semelhante entre o Grupo PRE e o Grupo CONT (44,44% vs. 40,26%) (p=0,704). O uso de milrinona foi estatisticamente maior no Grupo PRE (22,22%) se comparada com o Grupo CONT (7,79%) (p=0,043) (tabelas 12 e 13). A cefazolina foi utilizada em 60 pacientes (57,69%), para profilaxia de infecção. A vancomicina foi usada em 39 pacientes (37,50%), o meropenem e gentamicina em 15 pacientes (14,42%) e o cefepime em 12 pacientes (11,53%). Não houve diferença estatística entre os grupos com relação a nenhum dos tipos de antibióticos profiláticos utilizado (tabela 14). O tempo médio de duração do ato cirúrgico foi de 0,07±0,029 dias (100,8±41,76 minutos), sem diferença estatisticamente significativa entre o Grupo PRE, 0,08±0,032 dias (115,2±46,08 minutos), e o Grupo CONT, 0,07±0,028 dias (100,8±40,23 minutos), (p=0,119). O tempo médio de pinçamento da aorta torácica para confecção da anastomose foi de 27,61±9,38 minutos. O Grupo PRE teve tempo médio de pinçamento (30,48±9,59 minutos) maior que o Grupo CONT (26,57±9,14 minutos), porém não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,063) (tabela 15). 43 Tabela 12. Análise descritiva dos dados per operatórios. FATORES VALORES Contagem Percentual Anastomose T-T 101 97,12 Cirurgia combinada 73 70,19 Cirurgia de PCA 66 63,46 Cirurgia de urgência 55 52,88 Anastomose estendida 53 50,96 Transfusão de hemácias 47 45,19 Uso de fio polidiaxona (PDS) 31 29,80 Bandagem de AP 17 16,34 Uso de enxerto ou prótese 6 5,7 Anastomose T-L 3 2,88 Uso de drogas vasoativas 66 63,46 Uso de adrenalina 43 41,34 Uso de milrinona 12 11,53 Uso de nitroprusiato 6 5,77 Uso de dobutamina 6 5,77 Uso de dopamina 2 1,92 Uso de noradrenalina 1 0,96 PCA= persistência de canal arterial, AP= artéria pulmonar, T-T= término terminal, T-L= término lateral 44 Tabela 13. Análise univariada dos dados per operatórios dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES G PRE Percentual G CONT Percentual p Anastomose T-T 27 100,00 74 96,10 0,740 Cirurgia combinada 22 81,48 51 66,23 0,136 Cirurgia de PCA 18 66,67 48 62,34 0,687 Transfusão de hemácias 11 40,74 36 46,75 0,589 Cirurgia urgência 22 81,48 33 42,86 <0,001 Anastomose estendida 22 81,48 31 40,26 <0,001 Uso de fio polidiaxona 9 33,33 22 28,95 0,669 Bandagem de AP 10 37,04 7 9,09 <0,001 Uso de enxerto ou prótese 2 7,41 4 5,19 0,492 Anastomose T-L 0 0,00 3 4,05 0,598 Uso de drogas vasoativas 19 70,37 47 61,04 0,386 Uso de adrenalina 12 44,44 31 40,26 0,704 Uso de milrinona 6 22,22 6 7,79 0,043 Uso de nitroprusiato 2 7,41 4 5,19 0,492 Uso de dobutamina 2 7,41 4 5,19 0,492 Uso de noradrenalina 0 0,00 1 1,30 0,740 Uso de dopamina 0 0,00 2 2,60 0,546 PCA= persistência de canal arterial, AP= artéria pulmonar, T-T= término terminal, T-L= término lateral 45 Tabela 14. Análise descritiva e univariada dos antibióticos profiláticos usados. VARIÁVEIS VALORES Geral Percentual G PRE Percentual G CONT Percentual P Cefazolina 60 57,69 16 59,26 44 57,14 0,848 Vancomicina 39 37,50 11 40,74 29 37,66 0,777 Meropenem 15 14,42 3 11,11 12 15,58 0,415 Cefepime 12 11,53 3 11,11 9 11,69 0,621 Gentamicina 15 14,42 4 14,81 11 14,29 0,584 Ampicilina 3 2,88 0 0,00 3 3,90 0,401 Ciprofloxacino 2 1,92 1 3,70 1 1,30 0,453 46 Tabela 15. Análise univariada dos tempos per operatórios dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES Média Geral Média G PRE Média G CONT Valor t P Tempo da cirurgia/dias 0,07±0,03 0,08±0,03 0,07±0,03 1,570 0,119 Tempo de anóxia/min. 27,61±9,37 30,48±9,59 26,57±9,14 1,879 0,063 min.= minutos 47 3.4-ANÁLISE DESCRITIVA E UNIVARIADA DOS DADOS PÓS- OPERATÓRIOS 3.4.1-Análise descritiva e univariada das complicações pós-operatórias O pós-operatório foi marcado por complicações em 57 pacientes (54,80%) com uma taxa estatisticamente maior no Grupo CONT (66,23%) se comparada com o Grupo PRE (22,22%) (p<0,001) (tabelas 16 e 17). As complicações mais frequentes foram as relacionadas com infecção, como no caso da sepses, que acometeu 23 pacientes (22,11%). A sepses foi mais frequente estatisticamente no Grupo CONT (27,27%) se comparado com o Grupo PRE (7,41%) (p=0,025). Dezoito pacientes (17,31%) apresentaram hemoculturas positivas com predomínio estatisticamente significativo do Grupo CONT (22,08%) se comparado com o Grupo PRE (3,70%) (p=0,024) (tabelas 16 e 17). O foco infeccioso mais comum foi o pulmonar, com 14 pacientes acometidos de pneumonia (13,46%). O segundo foco de infecção foi a ferida operatória em 13 pacientes (12,50%) (tabela 16). A pneumonia foi estatisticamente mais frequente no Grupo CONT (18,18%) (p=0,010) e a infecção de ferida operatória não apresentou diferença estatisticamente significativa entre o Grupo PRE (11,11%) e o Grupo CONT (12,99%) (p=0,550). Apenas três pacientes (3,95%) apresentaram endocardite infecciosa, sendo todos do Grupo CONT (p=0,397) (tabela 17). As complicações mais comuns após as infecciosas tiveram origem no pulmão. A congestão pulmonar acometeu 19 pacientes (18,27%) e o pneumotórax e atelectasia acometeram 15 pacientes (14,42%) cada uma (tabela 16). O Grupo CONT apresentou uma frequência estatisticamente maior tanto para a congestão pulmonar (23,38%) (p=0,016) como para o pneumotórax e atelectasia (19,48%) (p=0,007). O quilotórax acorreu em três pacientes 48 (2,88%), todos no Grupo CONT, sem haver diferença estatística com o G PRE (p=0,402) (tabela 17). As complicações abdominais mais comuns foram a isquemia intestinal em nove pacientes (8,65%), a distensão abdominal em sete pacientes (6,73%), a hemorragia digestiva em quatro pacientes (3,84) e a enterocolite necrotizante que acometeu um paciente (0,96%) (tabela 16). As complicações abdominais foram mais frequentes no Grupo CONT, mas somente a isquemia intestinal (11,69%) apresentou proximidade de diferença estatística (p=0,058) (tabela 17). As complicações neurológicas mais comuns foram a paralisia diafragmática em seis pacientes (5,77%), cinco pacientes com convulsão (4,80%), um paciente com coma e um com paralisia de corda vocal (0,96%). As complicações neurológicas foram mais comuns no Grupo CONT, porém nenhuma apresentou diferença estatisticamente significativa quando comparadas com o Grupo PRE (tabelas 16 e 17). A discrasia sanguínea ocorreu em onze pacientes (14,29%) do Grupo CONT e em nenhum pacientes do Grupo PRE (p=0,029) (tabela 17). Um paciente do Grupo PRE (3,70%) apresentou bloqueio atrioventricular no momento da punção venosa profunda sendo necessário implante de marca passo definitivo (p=0,259). 3.4.2-Análise descritiva e univariada das intervenções no pós-operatório As intervenções e tratamentos direcionados para as complicações acabaram seguindo as taxas das frequências das complicações mais comuns. Quarenta pacientes (38,46%) necessitaram de tratamento com antibióticos no pós- operatório. Hemotransfusão foi realizada em 55 pacientes (53,39%), necessidade de uso de drogas vasoativas em 80 pacientes (76,92%), reposição de bicarbonato em 28 pacientes (27,18%) e hemotransfusão de fatores de coagulação em 13 pacientes (12,50%) (tabela 18). 49 A necessidade de tratamento com antibióticos e hemotransfusão foram maiores no Grupo CONT (42,86% e 57,14%) se comparados com o Grupo PRE (25,93% e 42,31%), porém não houve diferença estatisticamente significativa (p=0,119 e p=0,189). A necessidade de transfusão de hemocomponentes de coagulação foi estatisticamente maior no Grupo CONT (16,88% vs. 0,00%) (p=0,015) (tabela 19). Quatro pacientes (3,85%) foram submetidos à plicatura de diafragma, um no Grupo PRE (3,70%) e três no Grupo CONT (3,90%) (p=0,723). Dois pacientes (2,60%) do Grupo CONT foram reoperados por sangramento aumentado e dois pacientes (2,60%) também do Grupo CONT foram submetidos à diálise peritoneal sem haver diferença estatística se comparados com o Grupo PRE (p=0,546) (tabela 19). Três pacientes (3,90%) do Grupo CONT utilizaram terapia com óxido nítrico e oito pacientes (10,53%) do Grupo CONT necessitaram de reintubação (p=0,079). Um paciente (3,70%) do Grupo PRE apresentou bloqueio átrio ventricular no momento da punção da veia jugular interna direita, sendo necessário implante de marca passo definitivo epicárdico (p=0,259) (tabela 19). As drogas vasoativas mais utilizada no pós-operatório foram à adrenalina em 43 pacientes (41,34%) e a milrinona em 45 pacientes (43,27%). Não houve diferença estatisticamente significativa das drogas vasoativas utilizadas no pós-operatório entre os grupos (tabela 20). Os pacientes utilizaram em média 1,05±0,67 tipos de drogas vasoativas, sem haver diferença estatística entre o Grupo PRE e CONT (p=0,915) (tabelas 21 e 22). A média das doses de adrenalina e milrinona foram de 0,22±0,32 µ/Kg/min e 0,50±0,18 µ/Kg/min respectivamente. As doses de adrenalina necessárias no Grupo COM (0,26±0,35 µ/Kg/min) foram o dobro das doses necessárias no Grupo PRE (0,10±0,04 µ/Kg/min), porém não houve 50 diferença estaticamente significativa (p=0,326). As doses de todas as outras drogas vasoativas não foram diferentes estatisticamente entre os grupos (tabela 22). 3.4.3-Análise descritiva e univariada da evolução no pós-operatório A média do tempo de entubação traqueal foi de 8,02±27,23 dias, com mediana de 1,43 dias. O Grupo CONT (9,77±31,52 dias) apresentou tempo médio de entubação traqueal três vezes maior que a média apresentada pelo Grupo PRE (3,16±4,29 dias), porém não houve diferença estatisticamente (p= 0,281) (tabelas 21 e 22). A média de internação no CTI pós-operatório (POI) foi de 11,99±27,42 dias, com mediana de 4,27 dias (tabela 21). O Grupo CONT (14,16±31,51 dias) apresentou um tempo 2,44 vezes maior se comparado com o tempo do Grupo PRE (5,82±4,82 dias) e não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,175) (tabela 22). A média de tempo de internação hospitalar foi de 16,47±28,38 dias com mediana de 7,93 dias (tabela 21). Os pacientes do Grupo CONT (18,61±32,63 dias) tiveram a média de internação 1,7 vezes maior que a média do Grupo PRE (10,38±5,25 dias), mas não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,196) (tabela 22). A média do tempo de sobrevida dos pacientes foi de 20,86±20,17 meses com mediana de 17,35 meses (tabela 21). A média do tempo de sobrevida foi semelhante estatisticamente entre o Grupo PRE (16,49±20,24 meses) e o Grupo CONT (22,39±20,05 meses) (p=0,192) (tabela 22). Os 17 pacientes (16,34%) que foram submetidos à bandagem de artéria pulmonar apresentaram média de gradiente de pico entre o ventrículo direito e artéria pulmonar de 58,71±18,98 mmHg com mediana de 60 mmHg. As medias de gradiente de pressão de pico foram semelhantes entre os grupos (p=0,267) (tabela 22). 51 Tabela 16. Análise descritiva das complicações pós-operatórias. VARIÁVEIS VALORES Contagem Percentual Complicações 57 54,80 Sepses 23 22,11 Congestão pulmonar 19 18,27 Hemocultura positiva 18 17,31 Pneumotórax 15 14,42 Atelectasia 15 14,42 Pneumonia 14 13,46 Infecção de pele 13 12,50 Discrasia 11 10,57 Isquemia intestinal 9 8,65 Parada cardiorespiratória 8 7,69 Distensão abdominal 7 6,73 Paralisia diafragmática 6 5,77 Convulsão 5 4,80 Choque 5 4,80 Hemorragia digestiva 4 3,84 Endocardite infecciosa 3 2,91 Quilotórax 3 2,88 Insuficiência renal aguda 2 1,92 Paralisia de corda vocal 1 0,96 Enterocolite 1 0,96 Coma 1 0,96 Bloqueio atrioventricular 1 0,96 52 Tabela 17. Análise univariada das complicações no pós-operatório dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES G PRE Percentual G CONT Percentual p Complicações 6 22,22 51 66,23 <0,001 Sepses 2 7,41 21 27,27 0,025 Congestão pulmonar 1 3,70 18 23,38 0,016 Hemocultura positiva 1 3,70 17 22,08 0,024 Pneumotórax 0 0,00 15 19,48 0,007 Atelectasia 0 0,00 15 19,48 0,007 Pneumonia 0 0,00 14 18,18 0,010 Discrasia 0 0,00 11 14,29 0,029 Infecção de pele 3 11,11 10 12,99 0,550 Isquemia intestinal 0 0,00 9 11,69 0,058 Distensão abdominal 0 0,00 7 9,09 0,113 Parada cardiorespiratória 1 3,70 7 9,09 0,334 Paralisia diafragmática 1 3,70 5 6,49 0,507 Convulsão 0 0,00 5 6,49 0,215 Choque 0 0,00 5 6,49 0,215 Hemorragia digestiva 0 0,00 4 5,19 0,294 Endocardite infecciosa 0 0,00 3 3,95 0,397 Quilotórax 0 0,00 3 3,90 0,402 Insuficiência renal aguda 0 0,00 2 2,60 0,546 Paralisia de corda vocal 0 0,00 1 1,30 0,740 Enterocolite 0 0,00 1 1,30 0,740 Coma 0 0,00 1 1,30 0,740 Bloqueio atrioventricular 1 3,70 0 0,00 0,259 53 Tabela 18. Análise descritiva das intervenções no pós-operatório. FATORES VALORES Contagem Percentual Uso de drogas vasoativas 80 76,92 Hemotransfusão 55 53,39 Tratamento com antibiótico 40 38,46 Reposição de bicarbonato 28 27,18 Transfusão sem hemácias 13 12,50 Reintubação 8 7,76 Plicatura de diafragma 4 3,85 Uso de óxido nítrico 3 2,88 Reoperação por sangramento 2 1,92 Diálise peritoneal 2 1,92 Marca passo definitivo 1 0,96 54 Tabela 19. Análise univariada das intervenções no pós-operatório dentro dos grupos. VARIÁVEIS VALORES G PRE Percentual G CONT Percentual p Uso de drogas vasoativas 23 85,19 57 74,03 0,236 Hemotransfusão 11 42,31 44 57,14 0,189 Tratamento com antibiótico 7 25,93 33 42,86 0,119 Reposição de bicarbonato 6 22,22 22 28,57 0,185 Transfusão sem hemácias 0 0,00 13 16,88 0,015 Reintubação 0 0,00 8 10,53 0,079 Plicatura de diafragma 1 3,70 3 3,90 0,723 Uso de óxido nítrico 0 0,00 3 3,90 0,401 Reop. por sangramento 0 0,00 2 2,60 0,546 Diálise peritoneal 0 0,00 2 2,60 0,546 Marca passo definitivo 1 3,70 0 0,00 0,259 Reop. = reoperação 55 Tabela 20. Análise descritiva e univariada das drogas vasoativas usadas no pós-operatório. VARIÁVEIS VALORES Geral Percentual G PRE Percentual G CONT Percentual P Milrinona 45 43,27 12 44,44 33 42,86 0,886 Adrenalina 43 41,34 10 37,04 33 42,86 0,597 Nitroprussiato 9 8,65 4 14,81 5 6,49 0,175 Noradrenalina 5 4,80 1 3,70 4 5,19 0,612 Dopamina 3 2,88 2 7,41 1 1,30 0,164 Dobutamina 2 1,92 2 7,41 0 0,00 0,065 56 Tabela 21. Análise descritiva das variáveis contínuas (numéricas) no pós-operatório. VARIÁVEIS VALORES n Média±dp Mediana Mínimo Máximo Quartile superior Quartile inferior Tempo TOT/dias 102 8,02±27,23 1,43 0,083 183,42 0,70 4,02 Tempo POI/dias 104 11,99±27,42 4,27 0,469 183,42 2,47 8,33 Tempo total/dias 104 16,47±28,38 7,93 0,563 183,53 5,40 14,94 Tempo de sobrevida/m 104 20,86±20,17 17,35 0,02 60,89 0,73 37,96 Gradiente bandagem 17 58,71±18,98 60,00 27,00 110,00 53,00 60,00 Número drogas 100 1,05±0,67 1,00 0,000 2,00 1,00 1,50 Dose adrenalina/µg 43 0,22±0,32 0,10 0,050 2,00 0,05 0,30 Dose noradrenalina/µg 5 0,33±0,38 0,20 0,050 1,00 0,10 0,30 Dose dobutamina/µg 2 5,00±0,00 5,00 5,000 5,00 5,00 5,00 Dose milrinona/µg 45 0,50±0,18 0,50 0,300 1,00 0,40 0,50 Dose dopamina/µg 3 5,67±2,31 7,00 3,000 7,00 3,00 7,00 Dose nitroprusiato/µg 9 1,53±0,84 1,50 0,500 3,00 1,00 2,00 µg = µg/Kg/min, TOT= entubação traqueal, POI= pós-opearatório infantil, m= meses 57 Tabela 22. Análise univariada das variáveis contínuas (numéricas) no pós-operatório por grupo. VARIÁVEIS VALORES Média/dp G PRE Média/dp G CONT Valor de t df p n G PRE n G CONT Tempo TOT/dias 3,16±4,29 9,77±31,52 -1,084 100 0,281 27 75 Tempo POI/dias 5,82±4,82 14,16±31,51 -1,366 102 0,175 27 77 Tempo total/dias 10,38±5,25 18,61±32,63 -1,300 102 0,196 27 77 Tempo de sobrevida/m 16,49±20,24 22,39±20,05 -1,311 102 0,192 27 77 Gradiente bandagem 63,10±21,10 52,43±14,65 1,152 15 0,267 10 7 Número drogas 1,15±0,61 1,01±0,69 0,915 98 0,362 26 74 Dose adrenalina/µg 0,10±0,04 0,26±0,35 -1,368 41 0,178 10 33 Dose noradrenalina/µg 0,30±0,00 0,34±0,44 -0,075 3 0,944 1 4 Dose milrinona/µg 0,58±0,24 0,47±0,15 1,787 43 0,081 12 33 Dose dopamina/µg 5,00±2,83 7,00±0,00 -0,577 1 0,666 2 1 Dose nitroprusiato/µg 1,53±1,08 1,54±0,73 -0,025 7 0,981 4 5 µg = µg/Kg/min, TOT= entubação traqueal, POI= pós-operatório infantil, m= meses 58 3.4.4-Análise descritiva e univariada das variáveis ecocardiográficas contínuas (numéricas) repetidas no pós-operatório A média do gradiente de pico na região da coarctação no pré-operatório foi de 62,20±23,38 mmHg (tabela 23) sem diferença estatística entre as médias do Grupo PRE (64,06±25,38 mmHg) e do Grupo CONT (61,66±22,97 mmHg) (p=0,712) (tabela 24). No período pós-operatório imediato a média de gradiente na região da anastomose diminuiu para 20,71±11,08 mmHg e tardiamente foi de 27,12±13,56 mmHg (tabela 23). Em ambos os períodos o gradiente foi maior estatisticamente no Grupo CONT (23,22±11,34 mmHg e 29,13±13,23 mmHg) se comparado com o Grupo PRE (14,00±6,90 mmHg e 18,25±11,77 mmHg) (p<0,001 e p<0,010) (tabela 24). A média da Fração de Ejeção (FE) do ventrículo esquerdo no período pré-operatório foi de 62,64±17,48% (tabela 23). Houve aumento da média da FE no pós-operatório imediato (63,52±13,74%) e no seguimento tardio (72,60±9,13%). A análise univariada da evolução da FE demonstrou que houve aumento da mesma, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nos períodos pré-operatório (p=0,858), pós-operatório (p=0,907) e tardio (p=0,428) (tabela 24). A análise de variância para medidas repetidas demonstrou que houve diminuição estatisticamente significativa do gradiente na região da anastomose no Grupo PRE (p=0,035) (gráfico 1). A análise de variância demonstrou também que houve aumento da FE no Grupo PRE, porém sem diferença estatisticamente significativa (p=0,122) (gráfico 2). 59 Tabela 23. Análise descritiva das variáveis contínuas (numéricas) ecocardiográficas no pós-operatório. VARIÁVEIS VALORES n Média±dp Mediana Mínimo Máximo Quartile superior Quartile inferior Gradiente pré 76 62,20±23,38 60,00 27,00 140,00 45,00 76,50 Gradiente pós 99 20,71±11,08 20,00 0,00 60,00 13,00 27,00 Gradiente tardio 65 27,12±13,56 26,00 0,00 67,00 19,00 34,00 FEVE pré 33 62,64±17,48 68,00 27,00 86,00 54,00 77,00 FEVE pós 40 63,52±13,74 68,00 36,00 85,00 52,00 73,50 FEVE última avaliação 61 72,60±9,13 72,85 45,00 91,00 67,32 79,49 FEVE enfermaria 35 68,19±15,19 70,00 22,00 87,00 60,00 79,00 FEVE- fração de ejeção do ventrículo esquerdo 60 Tabela 24. Análise univariada das variáveis contínuas (numéricas) ecocardiográficas no pós-operatório por grupo. VARIÁVEIS VALORES Média/dp G PRE Média/dp G CONT Valor de t df p n G PRE n G CONT Gradiente pré 64,06±25,38 61,66±22,97 0,370 74 0,712 17 59 Gradiente pós 14,00±6,90 23,22±11,34 -3,952 97 <0,001 27 72 Gradiente tardio 18,25±11,77 29,13±13,23 -2,621 63 0,010 12 53 FEVE pré 61,57±18,46 62,93±17,57 -0,179 31 0,858 7 26 FEVE pós 63,92±13,59 63,36±14,04 0,116 38 0,907 12 28 FEVE última avaliação 74,49±7,85 72,13±9,43 0,798 59 0,428 12 49 FEVE enfermaria 71,83±13,67 66,92±15,74 0,832 33 0,411 9 26 FEVE- fração de ejeção do ventrículo esquerdo 61 Gráfico 1. Análise de variância do gradiente de pressão (mmHg) nos períodos estudados. 62 Gráfico 2. Análise de variância da Fração de ejeção nos períodos estudados. 63 3.4.5-Análise descritiva e univariada das variáveis laboratoriais contínuas e repetidas no pós-operatório A média das medidas da creatinina no pré-operatório foi de 0,48±0,31 mg/dL, no pós- operatório imediato foi de 0,47±0,23 mg/dL e com 24 horas de evolução foi de 0,46±0,17 mg/dL (tabela 25) sem haver diferença estatisticamente significativa entre os grupos (tabela 26). A análise de variância para medidas repetidas demonstrou que houve diminuição da creatina sérica nos períodos estudados sem haver diferença estatística (p=0,421) (gráfico 3). A média do Clearance de creatinina no pré-operatório foi de 54,72±21,47 ml/min, no pós-operatório imediato foi de 51,56±17,79 ml/min, e com 24 horas de pós-operatório foi de 54,39±21,52 ml/min (tabela 25). O Grupo PRE apresentou um aumento do Clearance de creatinina enquanto o Grupo CONT apresentou uma diminuição evolutiva nos períodos estudados (tabela 26). Não houve diferença estatística do Clearance de creatinina nos períodos estudados pela análise de variância para medidas repetidas (p=0,324) (gráfico 4). A média das medidas de ureia no pré-operatório foi de 22,90±15,79 mg/dL, no pós- operatório imediato foi de 19,49±11,40 mg/dL e com 24 horas foi de 22,35±14,95 mg/dL (tabela 25). As médias da ureia foram menores no Grupo PRE (15,88±8,49 mg/dL) quando comparadas com o Grupo CONT (20,69±12,03) no pós-operatório imediato, sem haver diferença estatística (p=0,073) (tabela 26). No período de 24 horas de pós-operatório a média da uréia foi estatisticamente menor no Grupo PRE (16,37±5,68 mg/dL) se comparada com o Grupo CONT (25,34±17,20 mg/dL) (p=0,049) (tabela 26). A análise de variância para medidas repetidas de ureia foram menores no Grupo PRE, porém sem diferença estatisticamente significativa (p=0,902) (gráfico 5). A média da contagem de leucócitos no pré-operatório foi de 11298,82±3536,25 / mm3. Houve um leve aumento no pós-operatório imediato (11674,00±5063,48 / mm3) e com 24 horas (12545,00±5021,38 / mm3) (tabela 25). Não houve diferença da contagem de leucócitos 64 entre os grupos dentro dos períodos estudados. A análise da variância das medidas de leucócitos nos períodos estudados não demonstrou variação significativa (p=0,296) (tabela 26). A média das medidas de Proteína C Reativa (PCR) foi de 1,84±2,76 mg/L no pré- operatório, de 5,76±5,23 mg/L no pós-operatório imediato e de 8,16±7,25 mg/L com 24 horas de pós-operatório. A média da medida da PCR no pré-operatório foi ligeiramente maior no Grupo PRE (2,67±3,32 mg/L) se comparada com a média do Grupo CONT (1,20±2,08 mg/L) sem apresentar diferença estatística (p=0,090) (tabelas 25 e 26). A análise da variância das medidas da PCR nos períodos estudados demonstrou um aumento abrupto sem haver variação estatisticamente significativa (p=0,422) (gráfico 6). As médias das medidas da hemoglobina e do hematócrito não apresentaram variações significativas pela análise de variância de medidas repetidas (p= 0,404 e p= 0,344). Tanto a hemoglobina como o hematócrito não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, nos períodos estudados (tabela 26). A média das medidas da glicose no pré-operatório foi de 88,04±33,06 mg/dL, com uma elevação abrupta para 183,72±90,29 mg/dL no per operatório. A média no pós-operatório imediato foi de 167,32±77,99 mg/dL, com retorno à estabilidade com 24 horas, 112,38±40,78 mg/dL (tabela 25). A média de medida da glicose no pré-operatório foi maior estatisticamente no Grupo PRE (105,93±52,27 mg/dL) se comparada com o Grupo CONT (81,77±19,83 mg/dL) (p<0,001). Houve maior estabilização da medida da glicose com 24 horas de pós-operatório no Grupo PRE (98,46±20,75 mg/dL) se comparado com o Grupo CONT (117,40±44,99 mg/dL) (p=0,041) (tabela 26). A análise da variância das medidas repetidas da glicose nos períodos estudados demonstrou um retorno mais rápido dos níveis no Grupo PRE, depois do aumento abrupto no per operatório (p=0,036) (gráfico 7). 65 A análise das gasometrias revelou uma média da medida de pH no pré-operatório de 7,41±0,09. Houve uma queda abrupta na média da medida no per operatório (7,30±0,13) com retorno a estabilidade com 24 horas (7,36±0,11) (tabela 25). No período per operatório os níveis de pH foram estatisticamente menores no Grupo CONT (7,28±0,13) se comparados com os níveis do Grupo PRE (7,35±0,09) (p=0,018) (tabela 26). As medidas do pH tanto no pós-operatório imediato como em 24 horas tiveram melhor tendência à estabilidade no Grupo PRE (p=0,060 e p=0,088). As curvas da análise da variância das medidas repetidas do pH nos períodos estudados demonstraram uma maior estabilidade do pH no Grupo PRE, mesmo sem haver variação estatisticamente significativa (p=0,404) (gráfico 8). Os níveis de bicarbonato (HCO3) e o excesso de base (BE) se comportaram com queda abrupta no período per operatório, como observado nas curvas de análise de variância das medidas repetidas (gráficos 9 e 10). As variações do bicarbonato e excesso de base entre os grupos, não apresentaram diferenças estatisticamente significativas em nenhum dos períodos estudados. As curvas da análise de variância demonstram maior tendência de estabilidade do bicarbonato e excesso de base nos períodos de pós-operatório imediato e com 24 horas, mesmo sem diferença estatística. Houve uma tendência de maior excesso de base no Grupo PRE (-3,20±2,98 mEq/L) no período de pós-operatório imediato se comparado com o Grupo CONT (-4,85±4,29 mEq/L) (p=0,069) (tabela 26). A reposição de bicarbonato foi semelhante entre o Grupo PRE (22,22%) e o Grupo CONT (28,57%) (p=0,185) (tabela 19) A média das medidas do lactato no pré-operatório foi de 1,17±1,13 mmol/L, com uma elevação para 2,29±2,04 mmol/L no per operatório (tabela 25). A média no pós-operatório imediato foi de 2,03±1,80 mmol/L e houve leve queda com 24 horas sem retorno aos níveis iniciais (1,94±2,65 mmol/L). A média de medida do lactato no pré-operatório, per operatório 66 e pós-operatório imediato foram semelhantes entre os grupos. Houve maior estabilização da medida do lactato com 24 horas de pós-operatório no Grupo PRE (1,16±0,64 mmol/L) se comparado com o Grupo CONT (2,22±3,02 mmol/L) (p=0,086) (tabela 26). A análise da variância das medidas repetidas do lactato nos períodos estudados demonstrou menor elevação e retorno total dos níveis em 24hs, sem haver diferença estatística (p=0,166) (gráfico 11). A análise comparativa das médias do lactato entre o grupo que apresentou EAP e o grupo que não apresentou EAP demonstrou diferença estatisticamente significativa em todos os momentos estudados (tabela 27). O grupo que apresentou EAP teve tendência de aumento progressivo do lactato sem haver estabilização em 24hs (gráfico 12). 67 Tabela 25. Análise descritiva das variáveis contínuas (numéricas) no pós-operatório. VARIÁVEIS VALORES n Média±dp Mediana Mínimo Máximo Quartile inferior Quartile superior Creatinina pré 97 0,48±0,31 0,42 0,15 3,00 0,34 0,51 Creatinina pós imed 96 0,47±0,23 0,44 0,04 2,00 0,35 0,54 Creatinina de 24h 47 0,46±0,17 0,45 0,18 0,90 0,30 0,53 Clearance pré 97 54,72±21,47 51,62 18,39 134,91 40,47 65,82 Clearance pós imed 96 51,56±17,79 49,28 15,37 113,57 38,96 61,37 Clerance de 24h 47 54,39±21,52 50,48 22,74 114,72 41,30 68,83 Ureia pré 97 22,90±15,79 18,00 0,45 98,00 13,00 27,00 Ureia pós imed 96 19,49±11,40 17,50 5,00 56,00 11,00 24,00 Ureia de 24h 48 22,35±14,95 17,00 7,00 66,00 13,00 25,50 Leucócitos pré 102 11298,82±3536,25 10800,00 4590,00 23900,00 9180,00 13200,00 Leucócitos pós imed 99 11674,00±5063,48 11600,00 1600,00 27600,00 8400,00 15500,00 Leucócitos de 24h 76 12545,00±5021,38 11750,00 1200,00 27400,00 9215,00 16350,00 PCR pré 41 1,84±2,76 0,38 0,03 8,30 0,03 2,66 PCR pós imed 19 5,76±5,23 4,08 0,09 17,60 0,99 8,00 PCR de 24h 35 8,16±7,25 7,59 0,03 38,00 2,86 11,00 68 VARIÁVEIS VALORES n Média±dp Mediana Mínimo Máximo Quartile inferior Quartile superior Hemoglobina pré 100 12,10±1,79 11,90 8,50 16,70 10,85 13,65 Hemoglobina per 58 11,22±2,19 11,20 6,20 18,50 9,60 12,40 Hemoglobina pós imed 98 12,22±2,34 12,20 7,20 17,80 10,40 13,40 Hemoglobina de 24h 87 11,69±2,04 12,00 6,40 17,80 10,20 13,00 Hematócrito pré 104 36,19±5,52 35,70 25,70 50,20 32,05 40,95 Hematócrito per 99 33,18±6,20 33,00 19,40 56,60 29,40 36,20 Hematócrito pós imed 104 36,33±6,81 36,00 21,60 52,90 31,50 40,55 Hematócrito de 24h 100 35,24±6,68 35,75 18,70 58,10 30,80 39,15 Glicose pré 104 88,04±33,06 84,00 41,00 286,00 69,50 97,00 Glicose per 104 183,72±90,29 170,50 68,00 817,00 129,00 224,50 Glicose pós imed 103 167,32±77,99 154,00 51,00 575,00 113,00 209,00 Glicose de 24h 98 112,38±40,78 102,00 51,00 349,00 89,00 125,00 pH pré 100 7,41±0,09 7,40 7,12 7,60 7,35 7,46 pH per 103 7,30±0,13 7,31 6,94 7,63 7,23 7,37 pH pós imed 103 7,32±0,11 7,32 6,82 7,66 7,26 7,39 pH 24h 100 7,36±0,11 7,38 6,66 7,59 7,31 7,42 HCO3 pré 101 24,06±4,44 23,10 13,00 41,20 21,00 26,50 HCO3 per 102 21,96±4,48 21,30 13,30 35,00 18,60 24,20 69 VARIÁVEIS VALORES n Média±dp Mediana Mínimo Máximo Quartile inferior Quartile superior HCO3 pós imed 103 21,16±3,93 21,00 12,00 35,70 19,00 23,00 HCO3 de 24h 100 21,67±4,04 21,25 5,20 35,50 19,25 24,05 BE pré 101 -0,13±4,19 -0,80 -8,80 14,70 -3,30 3,00 BE per 103 -3,83±4,39 -4,00 -15,80 10,30 -6,70 -1,50 BE pós imed 103 -4,42±4,04 -4,40 -17,90 7,30 -7,10 -1,80 BE de 24h 99 -2,91±4,65 -2,70 -27,10 11,20 -5,20 -0,50 Lactato pré 100 1,17±1,13 0,85 0,20 10,30 0,60 1,50 Lactato per 99 2,29±2,04 1,80 0,30 14,30 1,10 2,80 Lacatato pós imed 100 2,03±1,80 1,50 0,20 11,00 0,91 2,60 Lactato de 24h 96 1,94±2,65 1,40 0,20 23,00 0,95 2,00 70 Tabela 26. Análise univariada das variáveis contínuas (numéricas) no pós-operatório por grupo. VARIÁVEIS VALORES Média/dp G PRE Média/dp G CONT Valor de t df p n G PRE n G CONT Creatinina pré 0,49±0,22 0,44±0,15 1,257 95 0,212 26 71 Creatinina pós imed 0,45±0,13 0,49±0,25 -0,821 94 0,413 24 72 Creatinina de 24h 0,45±0,18 0,46±0,17 -0,296 45 0,768 15 32 Clearance pré 53,87±26,35 55,04±19,59 -0,236 95 0,813 26 71 Clearance pós imed 53,98±18,96 50,76±17,45 0,767 94 0,444 24 72 Clearance de 24h 57,50±21,65 52,94±21,65 0,673 45 0,504 15 32 Ureia pré 19,48±7,47 24,22±17,88 -1,329 95 0,187 27 70 Ureia pós imed 15,88±8,49 20,69±12,03 -1,814 94 0,072 24 72 Ureia de 24h 16,37±5,68 25,34±17,20 -2,022 46 0,049 16 32 Leucócitos pré 10952,22±4042,65 11423,60±3356,48 -0,592 100 0,555 27 75 Leucócitos pós imed 12353,60±4973,59 11444,41±5106,37 0,774 97 0,440 25 74 Leucócitos de 24h 11840,40±5087,02 12890,39±5003,02 -0,855 74 0,395 25 51 PCR pré 2,67±3,32 1,20±2,08 1,737 39 0,090 18 23 PCR pós imed 6,97±4,39 4,88±5,81 0,852 17 0,406 8 11 PCR de 24h 10,48±10,05 6,79±4,69 1,477 33 0,149 13 22 71 VARIÁVEIS VALORES Média/dp G PRE Média/dp G CONT Valor de t df p n G PRE n G CONT Hemoglobina pré 12,00±1,59 12,13±1,86 -0,303 98 0,762 25 75 Hemoglobina per 11,20±1,76 11,22±2,36 -0,033 56 0,974 16 42 Hemoglobina pós imed 12,34±2,00 12,17±2,45 0,297 96 0,767 25 73 Hemoglobina de 24h 11,71±1,93 11,68±2,10 0,064 85 0,949 24 63 Hematócrito pré 36,55±4,75 36,07±5,79 0,386 102 0,699 27 77 Hematócrito per 34,83±4,86 32,63±6,53 1,546 97 0,125 25 74 Hematócrito pós imed 37,00±5,94 36,09±7,11 0,592 102 0,555 27 77 Hematócrito de 24h 34,73±5,25 35,42±7,13 -0,453 98 0,651 26 74 Glicose pré 105,93±52,27 81,77±19,83 3,434 102 <0,001 27 77 Glicose per 197,81±145,20 178,78±61,17 0,942 102 0,348 27 77 Glicose pós imed 156,30±103,34 171,24±67,16 -0,854 101 0,395 27 76 Glicose de 24h 98,46±20,75 117,40±44,99 -2,063 96 0,041 26 72 pH pré 7,42±0,08 7,40±0,09 0,895 98 0,373 27 73 pH per 7,35±0,09 7,28±0,13 2,387 101 0,018 27 76 pH pós imed 7,35±0,08 7,31±0,12 1,898 101 0,060 27 76 pH 24h 7,39±0,08 7,35±0,12 1,719 98 0,088 26 74 HCO3 pré 23,91±3,59 24,11±4,74 -0,198 99 0,843 27 74 HCO3 per 22,02±4,25 21,94±4,58 0,079 100 0,937 27 75 72 VARIÁVEIS VALORES Média/dp G PRE Média/dp G CONT Valor de t df p n G PRE n G CONT HCO3 pós imed 21,73±2,48 20,96±4,33 0,876 101 0,383 27 76 HCO3 de 24h 22,40±3,53 21,41±4,19 1,072 98 0,286 26 74 BE pré -0,10±3,72 -0,14±4,38 0,047 99 0,963 27 74 BE per -3,17±3,54 -4,07±4,66 0,915 101 0,362 27 76 BE pós imed -3,20±2,98 -4,85±4,29 1,835 101 0,069 27 76 BE de 24h -1,89±3,64 -3,28±4,93 1,310 97 0,193 26 73 Lactato pré 1,26±0,67 1,14±1,26 0,440 98 0,660 27 73 Lactato per 1,96±1,51 2,41±2,19 -0,956 97 0,341 25 74 Lato pós imed 1,74±1,11 2,13±1,98 -0,942 98 0,348 26 74 Lactato de 24h 1,16±0,64 2,22±3,02 -1,732 94 0,086 25 71 73 Tabela 27. Análise univariada dos níveis de lactato com presença ou não de EAP no pós-operatório. VARIÁVEIS VALORES Média/dp Grupo sem MAE Média/dp Grupo com MAE Valor de t df P n G PRE n G CONT Lactato pré 1,04±0,62 1,88±2,38 -2.84 98 0,0054 84 16 Lactato per 2,01±1,54 3,56±3,29 -3.03 97 0,0031 81 18 Lato pós imed 1,82±1,43 2,98±2,83 -2.54 98 0,0125 82 18 Lactato de 24h 1,58±1,49 3,79±5,35 -3.18 94 0,0019 80 16 74 Gráfico 3. Análise de variância dos níveis de creatinina (mg/dL) nos períodos estudados. 75 Gráfico 4. Análise de variância dos níveis do clearance de creatinina (ml/min.) nos períodos estudados. 76 Gráfico 5. Análise de variância dos níveis de ureia (mg/dL) nos períodos estudados. 77 Gráfico 6. Análise de variância dos níveis de PCR (mg/L) nos períodos estudados. 78 Gráfico 7. Análise de variância dos níveis de glicose (mg/dL) nos períodos estudados. 79 Gráfico 8. Análise de variância dos níveis de pH nos períodos estudados. 80 Gráfico 9. Análise de variância dos níveis de bicarbonato (mEq/L) nos períodos estudados. 81 Gráfico 10. Análise de variância de excesso de base (mEq/L) nos períodos estudados. 82 Gráfico 11. Análise de variância dos níveis de lactato (mmol/L) nos períodos estudados. 83 Gráfico 12. Análise de variância dos níveis de lactato/EAP (mg/dL) nos períodos estudados. 84 3.4.5-Análise descritiva, univariada e cumulativa dos desfechos primários e secundários Todos os eventos maiores associadas com desfecho primário aconteceram no Grupo CONT como descriminado anteriormente na sessão de complicações. Mesmo assim não houve diferença estatisticamente significativa comparando os dois grupos com relação aos desfechos (tabela 28). Os Eventos Adversos Principais (EAP) mais comuns foram os abdominais, com predomínio da isquemia intestinal em nove pacientes (8,65%). Houve superioridade do Grupo CONT com proximidade de significância estatística (p=0,058). Todos os outros eventos abdominais ocorreram no Grupo CONT sem haver diferença estatística entre os grupos (tabela 28). Ocorreram doze óbitos (11,53%) durante o período de acompanhamento. Os óbitos cirúrgicos, até 30 dias da cirurgia, ocorreram em três pacientes (2,88%), todos do Grupo CONT (3,90%) (p=0,401). Nove pacientes (8,65%) tiveram óbito na mesma internação da cirurgia sendo que um paciente (3,70%) era do Grupo PRE e oito (10,39%) do Grupo CONT. Não houve diferença significativa entre os grupos (p=0,265) (tabela 28). Dos nove óbitos tardios (8,65%), após 30 dias de cirurgia, somente seis aconteceram na mesma internação. Dos três pacientes que morreram fora do período de internação inicial, um faleceu em outra cirurgia cardíaca, um paciente faleceu em uma internação clínica e um paciente faleceu em casa (tabela 28). A curva cumulativa de sobrevida de Kaplan-Meir livre de eventos adversos principais (EAP), foi estatisticamente favorável para o Grupo PRE com 100% dos pacientes livres de desfechos primários em 30 dias (p=0,007) (gráfico 13). A curva de sobrevida Cumulativa de Kaplan-Meir livre de eventos durante o período de acompanhamento de até 60 meses após a cirurgia, demonstrou ser estatisticamente 85 favorável para o Grupo PRE, com 74,07% dos pacientes livres de eventos adversos maiores (p=0,017) (gráfico 14). 86 Tabela 28. Análise descritiva dos desfechos primários e secundários. VARIÁVEIS VALORES Geral Percentual G PRE Percentual G CONT Percentual p Isquemia intestinal 9 8,65 0 0,00 9 11,69 0,058 Distensão abdominal 7 6,73 0 0,00 7 9,09 0,113 Convulsão 5 4,8 0 0,00 5 6,49 0,215 Hemorragia digestiva 4 3,84 0 0,00 4 5,19 0,294 Insuficiência renal aguda 2 1,92 0 0,00 2 2,60 0,546 Diálise peritoneal 2 1,92 0 0,00 2 2,60 0,546 Enterocolite 1 0,96 0 0,00 1 1,30 0,740 Coma 1 0,96 0 0,00 1 1,30 0,740 Qualquer óbito 12 11,53 1 3,70 11 14,29 0,125 Óbito cirúrgico 3 2,88 0 0,00 3 3,90 0,401 Óbito mesma internação 9 8,65 1 3,70 8 10,39 0,265 Óbito tardio > 30 dias 9 8,65 1 3,70 8 10,39 0,265 87 Gráfico 13. Curva cumulativa de sobrevida de Kaplan-Meir livre de eventos adversos principais (EAP) em 30 dias. 88 Gráfico 14. Curva de sobrevida Cumulativa de Kaplan-Meir livre de eventos durante o período de acompanhamento de até 60 meses. 89 3.5-ANÁLISE BIVARIADA E MULTIVARIADA PARA ASSOCIAÇÃO DE VARIÁVEIS RELACIONADAS COM O DESFECHO A análise bivariada de COX considera o tempo até o acontecimento do Evento Adverso Principal (EAP), ou óbito, ou o tempo até a alta do CTI pós-operatório se não tiver ocorrido eventos. O desfecho escolhido foi EAP ou óbito cirúrgico e foi realizada estratificação de risco por ter sido submetido ou não ao estímulo do precondicionamento isquêmico. Considerando o impacto de cada variável estudada até o tempo do desfecho, observamos a associação estatisticamente significativa (p<0,05) de todas as variáveis que se seguem (tabela 29) com o aparecimento de Eventos Adversos Principais (EAP) ou óbito cirúrgico (até 30 dias):  Cateterismo venoso pré-operatório  Interrupção de arco aórtico  Dias de CTI pré-operatório  Cardiopatia associada  Cardiopatia complexa associada  Tempo tubo endotraqueal / dias  Ventrículo único (VU)  Oxido nítrico  Cianose  Número de drogas no pós-operatório  Ureia pós-operatório imediato (mg/dL)  Adrenalina pós-operatório (µg/Kg/min)  Noradrenalina pós-operatório (µg/Kg/min)  Reposição de bicarbonato  Hipertensão arterial pulmonar (HAP)  Pneumonia  Lactato de 24h (mg/dL)  Lactato pré-operatório (mg/dL) 90  Transposição dos Grandes Vasos da Base (TGVB)  New York Heart Association 3 ou 4  FiO2, fração de O2 com 24h de pós-operatório (%)  Tempo de entubação traqueal > 24h (dias)  Transfusão de hemácia pré-operatório  Hematócrito pós-operatório imediato (%)  Lactato per operatório (µmol/L)  Comunicação Interventricular (CIV) Todas as variáveis citadas apresentaram associação estatisticamente significativa (p<0,05) com o desfecho (EAP ou óbito cirúrgico). Os respectivos valores de p podem ser observados na tabela que se encontra em anexo (tabela 29). As variáveis que se seguem possuem p>0,05 e p<1,0. Apresentam uma tendência de associação com o desfecho (EAP ou óbito cirúrgico).  Dupla Via de Saída do Ventrículo Direito (DVSVD)  Glicose pós-imediato (mg/dL)  Hemoglobina pós-imediato (g/dL)  Drogas vasoativas pré- operatório  Válvula Aórtica Bicúspide  Sexo Masculino  Cirurgia prévia  Membrana sub aórtica  Gradiente pós-operatório (mmHg)  Idade (meses) A análise Multivariada observou cinco variáveis indicadas previamente pela análise bivariada como indicadoras independentes para o aumento do risco nesta população. As cinco variáveis estão estatisticamente associadas ao aumento de desfecho (EAP/óbito cirúrgico) nos pacientes que se submetem ao estímulo do pré-condicionamento isquêmico (tabela 30). 91 Desta forma observamos que o precondicionamento é benéfico para quase todos os pacientes e não seria indicado, ou até contra indicado, nos pacientes com as variáveis abaixo listadas:  Cateterismo venoso prévio a cirurgia  Interrupção de arco aórtico  Ventrículo único  Hipertensão arterial pulmonar  Dupla via de saída de ventrículo direito Todos pensam que o precondicionamente pode ser indicado em todos os pacientes. O que encontramos com a análise multivariada foram os pacientes com características que contraindicam o procedimento (tabela 30). 92 Tabela 29. Análise bivariada das variáveis relacionadas com desfecho até 30 dias (EAP/óbito em 30 dias). VARIÁVEIS VALORES Razão de risco Erro padrão IC 95% inferior IC95% superior p Cateterismo venoso pré-operatório 5,8755 2,8687 2,2566 15,2984 <0,001 Interrupção de arco aórtico 17,2519 13,9358 3,5420 84,0282 <0,001 Dias CTI pré-operatório 1,0332 0,0099 1,0139 1,0528 0,001 Cardiopatia associada 0,1187 0,0813 0,0310 0,4547 0,002 Cardiopatia complexa associada 4,7082 2,3249 1,7886 12,3934 0,002 Tempo tubo endotraqueal / dias 1,0117 0,0039 1,0039 1,0195 0,003 Ventrículo único (VU) 5,4759 3,1453 1,7763 16,8807 0,003 Oxido nítrico 6,6584 4,2856 1,8858 23,5093 0,003 Cianose 3,9867 1,9679 1,5151 10,4902 0,005 Número de drogas no pós-operatório 2,9560 1,1560 1,3734 6,3622 0,006 Ureia pós-operatório imediato (mg/dL) 1,0449 0,0193 1,0077 1,0835 0,017 Adrenalina pós-operatório 3,5441 1,8716 1,2589 9,9778 0,017 Noradrenalina pós-operatório 4,5700 2,9225 1,3048 16,0053 0,017 Reposição de bicarbonato 3,1004 1,4840 1,2133 7,9223 0,018 93 Hipertensão arterial pulmonar (HAP) 5,6259 4,2890 1,2626 25,0680 0,023 Pneumonia 3,0624 1,5262 1,1530 8,1335 0,025 Lactato de 24h (mmol/L) 1,1131 0,0536 1,0128 1,2223 0,026 Lactato pré-operatório (mmol/L) 1,2218 0,1160 1,0143 1,4718 0,035 Transposição dos Grandes Vasos da Base (TGVB) 3,4860 2,0688 1,0893 11,1554 0,035 New York Heart Assocition 3 ou 4 3,0754 1,6448 1,0781 8,7731 0,036 Fração de O2 24h (%) 1,0186 0,0092 1,0007 1,0369 0,041 Tempo de entubação traqueal > 24h (dias) 0,2131 0,1619 0,0480 0,9448 0,042 Transfusão de hemácia pré-operatório 2,7793 1,4028 1,0334 7,4744 0,043 Hematócrito pós-operatório imediato (%) 1,0704 0,0366 1,0009 1,1448 0,047 Lactato per operatório (mmol/L) 1,1453 0,0788 1,0007 1,3108 0,049 Comunicação Interventricular (CIV) 2,7306 1,3962 1,0023 7,4391 0,049 Dupla Via de Saída do Ventrículo Direito (DVSVD) 3,5460 2,3115 0,9882 12,7238 0,052 Glicose pós-imediato (mg/dL) 0,9146 0,0424 0,8551 1,0018 0,055 Hemoglogina pós-imediato (g/dL) 1,2151 0,1260 0,9916 1,4890 0,060 Drogas vasoativas pré-operatório 2,4540 1,1718 0,9625 6,2567 0,060 Válvula Aórtica Bicúspide 0,3057 0,1951 0,0875 1,0680 0,063 Sexo Masculino 3,0960 1,9607 0,8948 10,7118 0,074 Cirurgia prévia 3,1271 2,0119 0,8861 11,0353 0,076 94 Membrana subaórtica 6,3757 6,6600 0,8229 49,3957 0,076 Gradiente pós-operaratório (mmHg) 0,6896 0,1513 0,4486 1,0602 0,090 Idade (meses) 1,0537 0,0336 0,9899 1,1216 0,100 Transfusão de hemácias pré-opeartório 2,1647 1,0312 0,8509 5,5068 0,105 Ph pós-operatório 24h 0,9762 0,0150 0,9471 1,0061 0,118 Ureia pós-operatório 24h (mg/dL) 1,0235 0,0152 0,9940 1,0540 0,119 Glicose pré-operatória (mg/dL) 1,1963 0,1378 0,9544 1,4996 0,120 Creatinina pós-operatório imediato (mg/dL) 1,1050 0,0718 0,9728 1,2552 0,124 Lactato pós-opeartório imediato (µmol/L) 1,1506 0,1052 0,9617 1,3765 0,125 Número de reposição de bicarbonato 1,4511 0,3522 0,9017 2,3352 0,125 Pressão Arterial Sistólica (PAS) 0,9187 0,0514 0,8231 1,0253 0,130 Uso prostaglandina pré-operatório 1,9277 0,9170 0,7588 4,8974 0,168 Adrenalina per-operatório (µg/kg/min) 1,9044 0,9050 0,7503 4,8337 0,175 Leucócitos pós-imediato / mm3 0,9306 0,0502 0,8372 1,0344 0,183 Comunicação Interatrial (CIA) 0,4729 0,2686 0,1553 1,4399 0,187 Dupla Via de Entrada 3,7598 3,9130 0,4889 28,9105 0,203 Infecção pré-operatório 1,8517 0,9031 0,7119 4,8166 0,206 Gradiente Bandagem de Artéria Pulmonar (mmHg) 0,9289 0,0546 0,8276 1,0425 0,211 Ureia pré-operatório (mg/dL) 1,0136 0,0110 0,9921 1,0355 0,215 95 Sepses pré-operatório 1,7616 0,8384 0,6931 4,4773 0,234 Clearance creatinina pós-operatório 24 hs (ml/min) 1,0126 0,0108 0,9916 1,0342 0,239 Coprehrensive Aristotle 1,1169 0,1075 0,9247 1,3489 0,251 PO2/FiO2 pós-operatório imediato 0,9973 0,0022 0,9929 1,0018 0,254 Excesso de base pós-operatório imediato (mEq/L) 1,0631 0,0574 0,9563 1,1818 0,257 Entubação traqueal pré-operatória 1,7002 0,8081 0,6697 4,3163 0,264 Milrinona pós-operatório 1,6878 0,8033 0,6639 4,2903 0,271 Hemoglobina pré-operatória (g/dL) 0,8607 0,1185 0,6570 1,1276 0,276 Colonização com ESBL 1,7087 0,8484 0,6457 4,5219 0,281 Sepses ativa na cirurgia 1,9852 1,2675 0,5679 6,9391 0,283 HCO3 pós-operatório imediato (mEq/L) 1,0515 0,0502 0,9574 1,1548 0,293 FiO2 pós-operatório imediato (%) 1,0108 0,0104 0,9906 1,0315 0,295 Fração de Ejeção última avaliação (%) 1,0517 0,0507 0,9569 1,1560 0,295 Comorbidades 1,6432 0,7805 0,6478 4,1691 0,296 Clearance creatinina pós-operatório imediato (ml/min) 0,9840 0,0151 0,9548 0,0142 0,297 Meropenen profilático 1,8152 1,0400 0,5905 5,5798 0,298 Glicose pós-operatório de 24h (mg/dL) 1,0516 0,0522 0,9541 1,1592 0,310 Fração de Ejeção na enfermaria (%) 1,0329 0,0330 0,9700 1,0998 0,312 Defeito de Septo Atrioventricular forma Total 2,7353 2,8420 0,3569 20,9606 0,333 96 Reintubação 1,7578 1,0303 0,5572 5,5449 0,336 Leucócitos pós-operatório de 24 h (/mm3) 0,9482 0,0547 0,8467 1,0619 0,358 Cirurgia de urgência 1,5293 0,7384 0,5936 3,9399 0,379 Cefepime profilático 1,7155 1,0954 0,4907 5,9970 0,398 PO2/FiO2 pós-operatório de 24h 0,9984 0,0017 0,9949 1,0002 0,399 Dopamina per operatória (µg/Kg/min) 2,3700 2,4559 0,3109 18,0635 0,405 Disfunção de Ventrículo Esquerdo na enfermaria 0,4339 0,4472 0,0575 3,2709 0,418 Ph pós-operatório imediato 1,0160 0,0205 0,9766 1,0571 0,429 Droga vasoativa pós-operatório 1,6515 1,0487 0,4757 5,7335 0,430 pH pré-operatório 1,0217 0,0281 0,9679 1,0785 0,435 Droga vasoativa per operatório 1,5032 0,7954 0,5328 4,2407 0,441 Excesso de Base pós-operatório de 24h (mEq/L) 0,9676 0,0419 0,8889 1,0533 0,448 Creatinina pós-operatório de 24h (mg/dL) 0,8741 0,1563 0,6157 1,2411 0,452 Ampicilina profilática 2,1436 2,2147 0,2829 16,2402 0,461 Entubada previamente 1,4336 0,7209 0,5351 3,8412 0,474 Tempo pinçamento da aorta (min) 1,1867 0,2855 0,7405 1,9017 0,477 Gentamicina profilática 0,5857 0,4451 0,1320 2,5975 0,482 Disfunção de Ventrículo Esquerdo pré-operatório 0,5962 0,4475 0,1369 2,5960 0,491 Excesso de Base pré-operatório (mEq/L) 1,0396 0,0590 0,9300 1,1620 0,494 97 PCR pós-operatório (mg/L) 1,0551 0,0834 0,9036 1,2320 0,497 PO2 pós-operatório imediato 0,9963 0,0054 0,9858 1,0070 0,505 Fração de Ejeção pós-operatório (%) 0,9774 0,0336 0,9136 1,0456 0,507 Hemoglobina pós-operatório de 24 h (g/dL) 1,0846 0,1358 0,8486 1,3863 0,516 Insuficiência Cardíaca Congestiva 1,9395 2,0006 0,2568 14,6461 0,521 Recoarctação 0,6167 0,4685 0,1391 2,7339 0,525 Ph per operatório 0,9896 0,0170 0,9569 1,0236 0,547 Cirurgia de Bandagem de Artéria Pulmonar 1,4707 0,9469 0,4163 5,1953 0,549 Hematócrito pré-operatório (%) 0,9751 0,0412 0,8974 0,8974 0,552 HCO3 per operatório (mEq/L) 1,0255 0,0495 0,9329 1,1274 0,601 Basic Aristotle 1,0848 0,1715 0,7956 1,4789 0,607 HCO3 pré-operatório (mEq/L) 1,0269 0,0544 0,9255 1,1394 0,616 Disfunção de Ventrículo Esquerdo pós-operatório 0,7314 0,4631 0,2114 2,5300 0,621 Uso de Fio de Polidiaxona 1,2782 0,6402 0,4789 3,4114 0,624 Cefazolina profilático 0,7977 0,3815 0,3124 2,0369 0,637 Milrinona per operatório 0,6271 0,6472 0,0829 4,7412 0,651 PCR pré-operatório (mg/L) 0,9188 0,1812 0,6242 1,3525 0,668 Vancomicina profilático 1,2257 0,5905 0,4767 3,1515 0,673 Síndrome genética 1,3553 1,0231 0,3086 5,9513 0,687 98 Gradiente na coarctação pré-operatório (mmHg) 1,0557 0,1485 0,8012 1,3911 0,700 Cirurgia de Persistência de Canal Arterial 1,2103 0,6055 0,4539 3,2269 0,703 Nitroprussiato pós-operatório (mg/Kg/min) 0,6746 0,6976 0,0888 5,1207 0,704 Clearance creatinina pré-operatório (ml/min) 1,0045 0,0199 0,9812 1,0283 0,706 Reintervenção na aorta 0,6812 0,7038 0,8991 5,1617 0,710 Persistência de Canal Arterial associada 1,1941 0,5775 0,4627 3,0815 0,714 Cirurgia combinada 1,2138 0,6414 0,4308 3,4198 0,714 Creatinina pré-operatória (mg/dL) 1,0552 0,1551 0,7910 1,4075 0,715 Hipoplasia de arco aórtico 1,2661 0,8212 0,3550 4,5142 0,716 Anastomose estendida no arco aórtico 1,1757 0,5657 0,4578 3,0194 0,737 Cirurgia cardíaca não aórtica 1,2865 0,9774 0,2902 5,7033 0,740 Leucócitos pré-operatório (/mm3) 0,9786 0,0713 0,8484 1,1289 0,767 Pressão Sistólica na Artéria Pulmonar 0,9958 0,0175 0,9619 1,0308 0,813 Disfunção de Ventrículo Esquerdo pré-operatório 0,8629 0,5466 0,2493 2,9865 0,816 Colonização com MRSA 0,8669 0,6519 0,1985 3,7857 0,849 Hematócrito pós-operatório de 24 h (%) 0,9940 0,0334 0,9306 1,0618 0,860 Nitroprussiato per operatório (mg/kg/min) 0,8442 0,8758 0,1105 6,4493 0,870 PCR pós-operatório de 24h (mg/l) 0,9859 0,0868 0,8296 1,1718 0,873 Excesso de Base per operatória (mEq/L) 1,0078 0,0496 0,9151 1,1099 0,874 99 Hematócrito per operatório (%) 1,0059 0,0378 0,9344 1,0828 0,875 Baixo peso < 2,5 kg 0,8927 0,6715 0,2043 3,8996 0,880 PO2 pós-operatório de 24hs 0,9991 0,0061 0,9872 1,0113 0,896 Uso de Prótese na aorta 0,8812 0,9151 0,1151 6,7454 0,903 HCO3 pós-operatório de 24 h (mEq/L) 1,0066 0,0552 0,9038 1,1210 0,905 Fração de Ejeção pré-operatória (%) 0,0079 0,0267 0,9469 1,0517 0,940 Glicose per operatória (mg/dL) 0,9973 0,0398 0,9222 1,0785 0,948 Pressão Arterial Diastólica (mmHg) 1,0046 0,1157 0,8014 1,2592 0,968 Gradiente na aorta tardio (mmHg) 0,9946 0,2935 0,5577 1,7737 0,986 Hemoglobina per operatória (g/dL) 1,0000 0,1221 0,7874 1,2709 0,997 Dobutamina per operatória (µg/Kg/min) 2,0201 1,2731 - - 1,000 Dopamina 4,4603 1,1422 - - 1,000 100 Tabela 30. Análise Multivariada de COX das variáveis associadas ao risco de desfecho nos pacientes submetidos ao precondicionamento. VARIÁVEIS VALORES Razão de risco Erro padrão IC 95% inferior IC 95% superior p Cateterismo venoso prévio 6,87 3,92 2,24 21,03 0,001 Interrupção de arco aórtico 51,54 48,31 8,21 323,64 0,000 Ventrículo único 6,60 4,27 1,86 23,50 0,004 Hipertensão arterial pulmonar 9,90 8,40 1,88 52,25 0,007 Dupla via de saída de VD 11,19 8,8 2,39 52,39 0,002 101 4-DISCUSSÃO Os resultados da correção da coarctação da aorta são geralmente julgados pela mortalidade, morbidade e recoarctação. Mesmo com a grande melhoria nos resultados da correção da coarctação da aorta nas últimas décadas, ainda concentramos o foco principalmente nas técnicas cirúrgicas mais eficazes contra a recoarctação e deixamos de lado os cuidados com os aspectos de morbidade cirúrgica. 67 Desde a primeira cirurgia de coarctação realizada por Crafoord et al 46 em 1945, já se passaram mais de cinquenta anos. Nesse período houve grandes avanços nos cuidados pré- operatórios, como a introdução da prostaglandina e a melhoria das técnicas de ecocardiografia, que permitiram que as correções fossem realizadas sem necessidade de cateterismo e com estabilidade hemodinâmica. Por outro lado, quase não houve acréscimo de tecnologia nos mecanismos de proteção celular no per operatório. O acréscimo foi principalmente da hipotermia tópica 2-5 e algumas drogas anestésicas. Esses fatores deixaram os cirurgiões satisfeitos por décadas e com a sensação de que se trata de uma patologia de fácil correção. Como já dizia Brom 71 , “It is with coarctation surgery as with love; rather easy to do but difficult to understand.”, e por isso muitos pacientes surpreendem experientes cirurgiões, devido à falsa simplicidade de um procedimento que pode desencadear complicações graves do ponto de renal, abdominal e principalmente neurológico. 67 Brom 71 publicou com muita sagacidade um periódico com o título: “Estreitamento do istmo aórtico e alargamento da mente”. É com esse pensamento que tentamos associar as modernas técnicas de proteção celular desencadeadas pelo precondicionamento isquêmico com a correção de uma patologia que realiza uma parada circulatória de mais da metade do corpo, por período que pode chegar à até uma hora. 102 A crescente complexidade dos pacientes operados de coarctação da aorta se deve também aos avanços na obstetrícia e melhoria e disseminação do diagnóstico precoce, inclusive intraútero. Esses fatores fazem com que os centros de referência concentrem o tratamento principalmente em um período precoce de idade. 58 A nossa casuística não foi diferente, apresentando uma média de idade de 2,50±7,05 meses. A média de peso dos pacientes (3,82±2,05 kg) também acompanhou essa regra com presença de 11,54% de pacientes com pesos menores que 2,5 kg. O peso menor que 2,5 kg não foi fator de risco para o desfecho em análise bivariada de Cox. Outros grupos também observaram baixos níveis complicações e de recoarctação em longo prazo em crianças operadas com menos de 2,0 kg. 72 Em nossa casuística, 52,88%, dos pacientes foram encaminhados para cirurgia em caráter de emergência e 5,77% estavam em classe funcional IV de insuficiência cardíaca. Fesseha et al 73 publicaram os resultados de 13 crianças operadas em choque cardiogênico com bom resultado em curto e longo prazo. Em nossa casuística (35,57%) das crianças foram para cirurgia em uso de prostaglandina para estabilização hemodinâmica. O Grupo submetido ao precondicionamento apresentou maior índice de cirurgias realizadas em caráter de emergência (81,48%) (p<0,001), o que caracterizou maior gravidade dos pacientes desse grupo. Os fatores infecciosos pré-operatórios estavam presentes em 43,26% dos pacientes. A única variável infecciosa relacionada com o desfecho foi à pneumonia com p=0,025 na análise bivariada de Cox. A utilização de cateter venoso prévio a cirurgia foi o único fator de risco não cardiológico (p=0,001) associado com o desfecho quando submetido ao precondicionamento. Todas as outras variáveis associadas ao desfecho, na análise multivariada de Cox, apresentavam base anatômica com sobrecarga ventricular de pressão ou volume (tabela 30). A sobrecarga de volume também deve ter acontecido com os pacientes com cateter venoso 103 prévio. O aporte excessivo de líquidos intravasculares e consequente distensão das fibras musculares cardíacas pode ter sido um dos fatores relacionados com a associação com desfecho. Esses pacientes também são mais graves já que necessitaram provavelmente de uso de drogas vasoativas ou tratamento de infecção com antibióticos. Schroeder et al 68 demonstraram que os pacientes operados de coarctação apresentaram melhor evolução com restrição hídrica e com uso de diuréticos. Schroeder salientou também que a sobrecarga de volume e de pressão ocasionadas pelas cardiopatias associadas e pela própria hipertensão da coarctação da aorta ocasionam uma evolução mais arrastada no pós-operatório. A hipoplasia do arco aórtico foi mais frequente no Grupo PRE (33,33%) (p=0,010). Isso reflete a necessidade da realização de cirurgia mais agressiva, com alargamento e extensão da anastomose em direção ao arco. Esse é um dos fatores relacionados com a diferença estatística extremamente significativa entre as médias do Basic Aristotle Score e do Comprehensive Score 70 entre os Grupos PRE e CONT. O aumento da complexidade cirúrgica faz com que o tempo de cirurgia e de clampeamento da aorta sejam maiores, o que impõe a necessidade de maior proteção contra isquemia abaixo da aorta torácica. Observamos que em consequência da complexidade dos casos, o tempo de pinçamento da aorta foi mais longo no Grupo PRE, com proximidade de diferença estatisticamente significativa (p=0,063). O uso de anastomose estendida da aorta em direção ao arco tem sido advogada por vários grupos como a técnica de escolha. 57-59 Os resultados em longo prazo tem demonstrado menores índices de recoarctação e de reintervenções, mesmo com aumento da complexidade cirúrgica. Em nossa casuística essa técnica foi empregada em 50,96% dos casos com um predomínio no Grupo PRE (81,48%) (p<0,001). 104 O uso do precondicionamento permite maior conforto, pois o cirurgião pode utilizar uma técnica de reconstrução mais complexa, sem prejudicar o paciente com o aumento do tempo de isquemia. Como a anastomose pode ser realizada com mais calma, a mesma pode ser confeccionada de forma mais delicada. Isso reflete nos gradientes de pressão na região da anastomose, que foram estaticamente menores no Grupo de PRE na avaliação imediata (p<0,001) e em longo prazo (p=0,011). A análise de variância demonstrou que o Grupo PRE apresentou gradientes evolutivamente menores e com diferença estatisticamente significativa se comparada com o Grupo CONT (p=0,035) (gráfico 1). Através da análise univariada observou-se que os pacientes submetidos ao precondicionamento isquêmico da aorta torácica apresentaram menores índices de complicações (22,22% vs. 66,23%) (p<0,001). Os índices de infecção foram menores no Grupo PRE para sepses, pneumonia e hemocultura positiva. Esses dados podem ter refletido em menor tempo de tubo traqueal, três vezes menor no Grupo PRE. Barker et al 64 desenvolveram um preditor de risco de infecção baseado no banco de dados da Sociedade Americana de Cirurgia Cardiotorácica. Ele associou a presença de infecção com uso de antibiótico, reoperação, maiores tempos de internação, uso de drogas, ventilação mecânica prolongada e consequentemente maiores índices de óbito. As complicações abdominais são normalmente graves e associadas ao tempo prolongado de isquemia abdominal seguido de reperfusão. Observamos que as complicações abdominais foram mais frequentes no Grupo CONT. Em nossa casuística a isquemia intestinal ocorreu em nove pacientes (11,69%) e apresentou proximidade de diferença estatística quando comparada entre os Grupos (p=0,058). Essas alterações abdominais foram descritas por Sealy 65 como síndrome pós coarctectomia. Fox et al 66 descriminaram uma gama de eventos abdominais sempre associados à hipertensão paradoxal. Fox 66 descreveu em 1980, que os vasos mesentéricos 105 sofreriam uma lesão intimal ocasionadas pelo aumento de tensão após a correção da coarctação, o que levaria ao dano endotelial e trombose vascular. Hoje sabemos que esse fenômeno, denominado de lesão de isquemia e reperfusão, é consequência de estresse oxidativo com liberação de espécies reativas de oxigênio e consequente lesão endotelial. A lesão endotelial se deve as alterações celulares, principalmente ao nível mitocondrial, com abertura de canais que ocasionam sua destruição e consequente morte celular. 13-27 Weinbrenner et al 75 descreveram que os mecanismos de precondicionamento infrarenal se dão por intermédio de receptores de opióides e pela liberação de radicais livres. É paradoxal como esse mecanismo tão sofisticado de proteção, com curtos episódios de isquemia e reperfusão de forma controlada, liberam radicais livres na quantidade adequada para estimular o mecanismo. Oliveira et al 76 demonstraram em estudo experimental que o uso de n-acetilcisteína, um potente antioxidante, bloqueia o mecanismo de precondicionamento em corações isolados de ratos. Oliveira et al 76 observaram que somente dois ciclos de isquemia e reperfusão seriam suficientes para estimular o mecanismo de precondicionamento isquêmico no coração e Günaydin et al 77 descreveram a utilização de somente dois ciclos de estímulo para o precondicionamento remoto. O pinçamento da aorta torácica descendente possivelmente promove um precondicionamento mais amplo, pois são estimulados ao mesmo tempo os rins, intestinos, musculatura inferior, medula espinhal e todos os órgãos da cavidade abdominal. No presente estudo a área estimulada foi grande e por isso os dois ciclos de 3 minutos devem ter sido suficientes para deflagrar o mecanismo de proteção. A evolução hospitalar do grupo submetido ao estímulo de precondicionamento foi melhor se comparado com o grupo controle. Isso pode ser evidenciado por um tempo de entubação traqueal três vezes maior, tempo de internação no CTI 2,44 vezes maior e tempo de 106 internação hospitalar 1,7 vezes maior no Grupo CONT. Com relação aos óbitos cirúrgicos, todos ocorreram no Grupo CONT, 2,88%, e somente um tardio ocorreu no Grupo PRE, sem diferença estatística. Isso reflete um incremento na proteção celular com menores índices clínicos de inflamação, infecção e melhor evolução dos pacientes submetidos ao estímulo. Takagi et al 78, Alreja et al 79 e Pilcher et al 80 demonstraram através de metanálises e revisões sistemáticas, que os resultados do precondicionamento remoto sobre os marcadores miocárdicos e sobre a função renal foram superiores nos pacientes estimulados. Alreja et al 79 demonstraram os benefícios renais nos pacientes submetidos à correção cirurgia de aneurisma de aorta abdominal. No estudo atual, as curvas cumulativas de sobrevida livres de EAP ou óbito foram estatisticamente favoráveis para o Grupo PRE, com 100% dos pacientes livres de desfechos primários em 30 dias (p=0,007) e 74,07% livres de desfechos em até 60 meses (p=0,017). Hoole et al 81 demonstraram que a ocorrência de eventos adversos maiores após seis anos de seguimento de pacientes não diabéticos submetidos ao precondicionamento remoto em angioplastia coronariana eletiva foi estatisticamente menor no grupo precondicionado (p=0,045). A análise Multivariada observou cinco variáveis com associação estatisticamente significativa (p<0,05) com o aumento de risco de desenvolvimento de desfecho (EAP ou óbito cirúrgico) na população submetida ao precondicionamento. Isso significa que os pacientes com as variáveis; cateterismo venoso prévio a cirurgia, interrupção de arco aórtico, ventrículo único, hipertensão arterial pulmonar e dupla via de saída de ventrículo direito estão estatisticamente relacionados com o aumento de desfecho quando submetidas ao precondicionamento. Lee et al 82 também observaram que crianças com hipertensão arterial pulmonar submetidas à correção de comunicação interventricular não apresentaram benefício 107 nos níveis das enzimas cárdicas e performance pulmonar quando receberam estímulo de precondicionamento remoto. Dekker et al 83 demonstraram experimentalmente que o precondicionamento tem efeito negativo sobre o músculo papilar com falência devido ao aumento da duração do processo de desacoplamento elétrico induzido por isquemia. O precondicionamento atrasa o momento da lesão isquêmica irreversível. Quatro das cinco variáveis relacionadas com a ausência de beneficio do precondicionamento estão diretamente relacionadas com sobrecarda de volume e pressão do ventrículo. Huang et al 84,85 demonstraram experimentalmente que curtos períodos de sobrecarga do ventrículo esquerdo precondicionaram o miocárdio de coelhos através de mecanismo não dependente da ativação de receptores de adenosina. Essa pode ser a explicação pela qual as variáveis diretamente relacionadas com a sobrecarga de volume ventricular podem ter influenciado negativamente os benefícios que o precondicionamento traria sobre os eventos maiores relacionados. Esses pacientes possivelmente possuem o mecanismo deflagrado anteriormente pela sobrecarga e não respondem a novo estímulo ou podem ter uma saturação dos receptores relacionados ao precondicionamento. 108 5-CONCLUSÕES O uso de precondicionamento isquêmico da aorta torácica descendente nesse grupo de pacientes submetidos à correção de coarctação da aorta foi benéfico. O Grupo PRE apresentou melhores índices de inflamação clínica, infecção, de complicações e mortalidade. A sobrevida livre de desfecho em 30 dias e até 60 meses foi favorável para o grupo precondicionado. Os pacientes com cateterismo venoso prévio a cirurgia, interrupção de arco aórtico, ventrículo único, hipertensão arterial pulmonar e dupla via de saída de ventrículo direito tem maior risco de apresentarem eventos adversos maiores se submetidos ao estímulo de precondicionamento. 109 6-LIMITAÇÕES DO ESTUDO Trata-se de um estudo retrospectivo e por isso não apresenta o mesmo poder estatístico e controle metodológico de um estudo prospectivo e randomizado. Uma avaliação laboratorial dos níveis de fatores inflamatórios nos momentos estudados seria importante para avaliar o impacto do precondicionamento por pinçamento da aorta torácica descendente na inflamação. Será necessário um estudo com maior número de pacientes no Grupo PRE para determinar se realmente existe diferença estatística de algumas variáveis estudadas. 110 7-RECOMENDAÇÕES Recomendamos a realização de um estudo prospectivo randomizado com avaliação dos níveis laboratoriais de inflamação. 111 112 8-REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.Naef AP. The mid-century revolution in thoracic and cardiovascular surgery. Interactive Cardiovasc Thorac Surg. 2003;2:219-26. 2.Sealy WC. Hypothermia: Its possible role in cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1989;47:788-91. 3.Bigelow WG, Lindsay WK, Greenwood WF. Hypothermia. its possible role in cardiac surgery: An investigation of factors governing survival in dogs at low body temperatures. Ann Surg 1950;132:849-66. 4.Bigelow WG, Lindsay RC, Harrison RA, Gordon RA, Green- wood WF. Oxygen transport and utilization in dogs at low body temperatures. Am J Physiol 1950;160:125-37. 5.Bigelow WG, McBirnie JE. 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