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Title: DETC induces Leishmania parasite killing in human in vitro and murine in vivo models: a promising therapeutic alternative in Leishmaniasis.
Authors: Khouri, Antonio Ricardo
Novais, Fernanda Oliveira
Santana, Gisélia
Oliveira, Camila Indiani de
Santos, Marcos André Vannier dos
Barral, Aldina Maria Prado
Barral Netto, Manoel
Van Weyenbergh, Johan Jozef Rosa Maria
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil / Institute for Investigation in Immunology. INCT. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil / Institute for Investigation in Immunology. INCT. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Laboratório de Microbiologia e Immunoregulação / Laboratório de Imunoparasitologia / Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil / Institute for Investigation in Immunology. INCT. São Paulo, SP, Brasil
Abstract: Background: Chemotherapy remains the primary tool for treatment and control of human leishmaniasis. However, currently available drugs present serious problems regarding side-effects, variable efficacy, and cost. Affordable and less toxic drugs are urgently needed for leishmaniasis. Methodology/Principal Findings: We demonstrate, by microscopy and viability assays, that superoxide dismutase inhibitor diethyldithiocarbamate (DETC) dose-dependently induces parasite killing (p,0.001) and is able to ‘‘sterilize’’ Leishmania amazonensis infection at 2 mM in human macrophages in vitro. We also show that DETC-induced superoxide production (p,0.001) and parasite destruction (p,0.05) were reverted by the addition of the antioxidant N-acetylcysteine, indicating that DETC-induced killing occurs through oxidative damage. Furthermore, ultrastructural analysis by electron microscopy demonstrates a rapid and highly selective destruction of amastigotes in the phagosome upon DETC treatment, without any apparent damage to the host cell, including its mitochondria. In addition, DETC significantly induced parasite killing in Leishmania promastigotes in axenic culture. In murine macrophages infected with Leishmania braziliensis, DETC significantly induced in vitro superoxide production (p = 0.0049) and parasite killing (p = 0.0043). In vivo treatment with DETC in BALB/C mice infected with Leishmania braziliensis caused a significant decrease in lesion size (p,0.0001), paralleled by a 100-fold decrease (p = 0.0087) in parasite burden. Conclusions/Significance: Due to its strong leishmanicidal effect in human macrophages in vitro, its in vivo effectiveness in a murine model, and its previously demonstrated in vivo safety profile in HIV treatment, DETC treatment might be considered as a valuable therapeutic option in human leishmaniasis, including HIV/Leishmania co-infection.
DeCS: Ditiocarb/farmacologia
Leishmania/efeitos de drogas
Leishmania/metabolismo
Leishmaniose/quimioterapia
Adjuvantes Imunológicos/farmacologia
Animais
Antioxidantes/química
Apoptose
Sobrevivência Celular
Humanos
Macrófagos/citologia
Macrófagos/metabolismo
Camundongos Transgênicos
Camundongos Endogâmicos BALB C
Mitocôndrias/metabolismo
Necrose
Fagossomos/metabolismo
Issue Date: 2010
Publisher: Public Library of Science
Citation: KHOURI, A. R. et al. DETC induces Leishmania parasite killing in human in vitro and murine in vivo models: a promising therapeutic alternative in Leishmaniasis. PLoS One, v. 5, n. 12, p. e14394, 2010.
ISSN: 1932-6203
Copyright: open access
Appears in Collections:BA - IGM - Artigos de Periódicos

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