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Title: Dengue e imunologia inataestudo dos fatores antivirais e citotóxicos em células dendríticas plasmacitoides e células NK durante a infecção pelo vírus Dengue
Advisor: Kubelka, Claire Fernandes
Members of the board: Arruda, Luciana Barros de
Bozza, Patrícia Torres
Gripp, Carmem Beatriz Wagner Giacoia
Lara, Flávio Alves
Authors: Gandini, Mariana
Coadvisor: Herbeuval, Jean-Philippe
Azeredo, Elzinandes Leal de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: O vírus dengue é um flavivírus causador de síndrome febril hemorrágica, sendo alguns casos graves evidenciados pelo acúmulo de plasma nas cavidades. Sugerese que a intensa replicação viral na fase aguda resultaria na intensa produção de mediadores inflamatórios, levando ao extravasamento plasmático. A imunidade inata é uma importante barreira na limitação da dispersão viral. As células dendríticas plasmacitoides (PDCs) e as células NK são fundamentais durante a fase inicial das infecções por suas características antivirais e citotóxicas contra células infectadas. O fenótipo \201CKiller\201D das PDCs (IKPDCs) resultaria da ativação viral e é caracterizado pela expressão membranar do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL) e pela produção de interferons do tipo I. As células NK podem ser diretamente ativadas reconhecendo as células alvo ou, indiretamente ativadas pelas citocinas (como os interferons) tornando-se citotóxica, expressando TRAIL membranar. Apesar do papel antiviral, pouco se sabe sobre os mecanismos de ação dessas populações celulares durante a febre do dengue (FD). Nosso objetivo foi estudar o envolvimento das PDCs e células NK ativadas na imunopatologia da FD. Analisando as células de pacientes ex vivo, observamos maior frequência de IKPDCs nos casos brandos de FD, assim como de células NK TRAIL+. Outros marcadores de ativação como o marcador de degranulação CD107a e o receptor de reconhecimento padrão TLR3 foram expressos em maiores níveis nos pacientes comparando aos controles saudáveis As citocinas relacionadas a ativação celular - IFN\03B1, TRAIL solúvel e IL12 - foram correlacionadas com os quadros brandos. Em modelos in vitro, o DENV induziu a transformação das PDCs em IKPDCs, em via dependente dos endossomos e da dose viral. Além disso, as IKPDCs reduziram a detecção de antígenos virais em modelos de cocultura com monócitos humanos infectados, em mecanismo dependente da via dos interferons do tipo I e independente de TRAIL. As células NK foram capazes de expressar TRAIL durante estimulação in vitro tanto estimuladas pelo DENV2 quanto pelo IFN\03B1, sugerindo mecanismos de ativação indireta da população. Assim, observamos que o DENV pode ativar ambas as populações. A relação entre a maior ativação das PDCs e células NK promoveria maior limitação da dispersão viral, contribuindo para diminuir a intensidade da resposta inflamatória. Sugerimos então que a ativação do eixo antiviral PDCs-Células NK contribuiria para proteção dos quadros graves durante a dengue
Abstract: Dengue virus is a flavivirus that can cause a hemorrhagic febrile syndrome, in which some severe cases are characterized by plasma accumulation in cavities. It is suggested that a high viral burden in the acute phase would lead to an enhanced production of inflammatory mediators, leading to plasma leakage. Innate immunity is an important barrier limiting viral spread. Plasmacytoid dendritic cells (PDCs) and NK cells are main actors in the beginning of infection because of their antiviral and cytotoxic features against infected cells. PDC killer phenotype (IKPDCs) is induced by viral activation and main profile is membrane expression of TNF-related apoptosis-inducer ligand (TRAIL) and type I interferon production. NK cells can be activated directly, by target recognition, or indirectly, by cytokines (like interferons) and become cytotoxic, expressing membrane TRAIL. Despite its antiviral role, the function of those cell populations during dengue fever (DF) is not largely known. Our aim was to study activated PDCs and NK cells involvement in DF immunopathology. DF patients’ cells analysis ex vivo presented higher frequency of IKPDCs and also higher frequency of TRAIL+NK cells in mild DF cases. NK activation markers such as CD107a degranulation marker and pattern recognition receptor TLR3 were upregulated in patients’ cells compared to healthy donors. Cytokines – IFNα, soluble TRAIL, IL12 – related to cell activation were upregulated in mild DF cases. In vitro models show DENV induced transformation of PDCs into IKPDCs, in endosome and viral-dependent pathways. Besides, IKPDCs could reduce viral antigen detection on co-culture models with human infected monocytes, in a type I interferon-dependent, TRAIL-independent mechanism. DENV-stimulated and IFNα-stimulated NK cells were able to express TRAIL in vitro, suggesting an indirect activation of cells. Therefore, we observed DENV-induced activation of both populations studied. A higher activation of PDCs and NK cells would promote limited viral spread, resulting in dimished inflammatory response. Then, we suggest that activation of antiviral axis PDCs-NK cells would promote protection against severity during dengue
DeCS: Vírus da Dengue
Alergia e Imunologia
Células Matadoras Naturais
Células Dendríticas
Citocinas
Issue Date: 2014
Citation: GANDINI, Mariana. Dengue e imunologia inata estudo dos fatores antivirais e citotóxicos em células dendríticas plasmacitoides e células NK durante a infecção pelo vírus Dengue. 2014. 207 f. Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2014.
Date of defense: 2014-06-30
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Teses de Doutorado

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