Please use this identifier to cite or link to this item: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13497
Title: Efeito do inibidor de TGF-B, GW-788388, sobre a infecção aguda experimental por Trypanosoma cruzi
Advisor: Waghabi, Mariana Caldas
Souza, Elen Mello de
Members of the board: Souza, Andréa Pereira de
DaMatta,Renato Augusto
Saraiva, Roberto
Soeiro, Maria de Nazaré Correia
Oliveira, Gabriel Mello de
Authors: Oliveira, Fabiane Loiola de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract: O fator de crescimento de transformação beta (TGF-\03B2) é uma citocina multifuncional envolvida na modulação de diversos processos celulares, como proliferação celular, formação e degradação de matriz extracelular, tanto em eventos fisiológicos como patológicos. Nosso grupo tem demonstrado o papel regulador de TGF-\03B2 na invasão, crescimento e diferenciação do Trypanosoma cruzi (T. cruzi), o agente etiológico da doença de Chagas, uma importante causa de mortalidade e morbidade em países endêmicos na América latina. Haja vista que o remodelamento da matriz extracelular está diretamente relacionado à extensa fibrose observada no curso da doença de Chagas, nosso objetivo foi avaliar a ação terapêutica de um inibidor da via de sinalização de TGF-\03B2 (GW-788388) sobre a infecção aguda experimental pelo T. cruzi. Para essa análise foi utilizado o modelo de infecção pelo T. cruzi (cepa Y) em camundongos suíços submetidos ao tratamento oral com o composto em diferentes dias pós-infecção (3º, 13º e 20º dpi). Nossos dados revelaram diferentes respostas terapêuticas de acordo com o dia pós-infecção no qual o composto foi administrado. Quando administrado no 3º dpi, GW-788388 foi capaz de reduzir: (i) o parasitismo tissular e inflamação no coração e fígado; (ii) os níveis plasmáticos de AST, ALT e uréia e; (iii) a deposição de colágeno I e fibronectina no coração dos animais infectados. Neste esquema de tratamento, GW-788388 reverteu ainda a queda na expressão de conexina-43 e os danos de condução elétrica, sugerindo um papel protetor contra os danos cardíaco, hepático e renal, induzidos na infecção por este parasito. Interessantemente, o tratamento no 13º dpi com GW-788388, apesar de não alterar os parâmetros parasitológicos e clínicos avaliados em relação ao grupo não tratado, aumentou a mortalidade, sugerindo a relevância da via de TGF-\03B2 neste período da infecção em que os camundongos estão em choque sistêmico. No entanto, quando a administração do composto foi realizada no 20º dpi, os resultados revelaram uma significativa diminuição na expressão de colágeno I, indicando a eficiência deste tratamento em promover a degradação dos elementos de matriz no tecido cardíaco infectado. Em resumo, a inibição da via de sinalização de TGF-\03B2 reduziu a infecção pelo T. cruzi, previniu os danos cardíacos e reverteu a deposição de componentes de matriz extracelular, observados durante esta infecção in vivo. O conjunto dos resultados apresentados sugere que o bloqueio da atividade de TGF-\03B2 pode representar uma importante intervenção terapêutica a ser investigada em modelos de infecção aguda e crônica pelo T. cruzi.
Abstract: Transforming growth factor beta (TGF - β ) is a multifunctional cytokine involved in modulating many cellular processes such as cell prolife ration, formation and degradation of extracellular matrix in physiological and pathological events. Our group has demonstrated the regulatory role of TGF - β in parasite host - cell invasion, growth and differentiation of Trypanosoma cruzi ( T. cruzi ), the eti ologic agent of Chagas disease, an important cause of morbidity and mortality in endemic countries in Latin America. Considering that the extracellular matrix remodeling is directly related to the extensive fibrosis observed in Chagas disease outcome, our objective was to evaluate the therapeutic action of an inhibitor of the signaling pathway of TGF - β (GW - 788388) during acute experimental T. cruzi infection. For this analysis we used the model of T. cruzi infection (Y strain) in Swiss mice subjected to oral treatment with the compound at different days post - infection (3 rd , 13 th and 20 th dpi). Our data revealed different therapeutic responses according to the day post - infection in which the compound was administered. When administered in the 3 rd dpi, GW - 788388 was able to reduce: (i) the tissue parasitism and inflammation in heart and liver, (ii) the pl asma levels of AST, ALT and urea, and (iii) collagen I and fibronectin deposition in the hearts of infected animals. In this treatment scheme, GW - 788388 reversed the decrease of connexin - 43 expression and electrical conduction damages, suggesting a protect ive role of this compound in the heart, kidney and liver damage, induced by this parasitic infection. Interestingly, treatment in the 13 th dpi with GW - 788388, although presented similar parasitological parameters in relation to the untreated group, an incr eased mortality was observed, suggesting the relevance of TGF - β pathway in this period of the infection, in which mice were in systemic shock. However, when the compound administration was performed at the 20 th dpi, the results revealed a significant collagen I expression decrease, indicating the effectiveness of thi s treatment in promoting the degradation of extracellular matrix elements in the infected cardiac tissue. In summary, TGF - β signaling pathway inhibition reduced the infection by T. cruzi , prevented heart damage and reversed the extracellular matrix compone nts deposition, observed during this infection in vivo . The combined results suggest that blocking the activity of TGF - β may represent an important therapeutic intervention to be investigated in acute and chronic models of T. cruzi infection.
DeCS: Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Fator de Crescimento Transformador beta
Cardiomiopatia Chagásica
Issue Date: 2011
Citation: OLIVEIRA, F. L. de. Efeito do inibidor de TGF-B, GW-788388, sobre a infecção aguda experimental por Trypanosoma cruzi. 2011. 124f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2011
Date of defense: 2011-04-19
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Dissertações de Mestrado

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
fabiane_oliveira_ioc_mest_2011.pdf3.8 MBAdobe PDFView/Open


FacebookTwitterDeliciousLinkedInGoogle BookmarksBibTex Format mendeley Endnote DiggMySpace

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.