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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/15561
PI3K INHIBITION SYNERGIZES WITH GLUCOCORTICOIDS BUT ANTAGONIZES WITH METHOTREXATE IN T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Glucocorticoides
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
Author
Affilliation
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Departamento de Química. Florianópolis, SC, Brasil.
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Instituto de Medicina Molecular. Lisboa, Brasil.
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Instituto de Medicina Molecular. Lisboa, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Departamento de Química. Florianópolis, SC, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Curitiba, PR, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil. / Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. Departamento de Genética Médica. Campinas, SP, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Departamento de Química. Florianópolis, SC, Brasil.
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Instituto de Medicina Molecular. Lisboa, Brasil.
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Instituto de Medicina Molecular. Lisboa, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Departamento de Química. Florianópolis, SC, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Curitiba, PR, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil.
Centro Infantil Boldrini. Laboratório de Biologia Molecular. Campinas, SP, Brasil. / Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. Departamento de Genética Médica. Campinas, SP, Brasil.
Abstract
The PI3K pathway is frequently hyperactivated in primary T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells. Activation of the PI3K pathway has been suggested as one mechanism of glucocorticoid resistance in T-ALL, and patients harboring mutations in the PI3K negative regulator PTEN may be at increased risk of induction failure and relapse. By gene expression microarray analysis of T-ALL cells treated with the PI3K inhibitor AS605240, we identified Myc as a prominent downstream target of the PI3K pathway. A significant association was found between the AS605240 gene expression signature and that of glucocorticoid resistance and relapse in T-ALL. AS605240 showed anti-leukemic activity and strong synergism with glucocorticoids both in vitro and in a NOD/SCID xenograft model of T-ALL. In contrast, PI3K inhibition showed antagonism with methotrexate and daunorubicin, drugs that preferentially target dividing cells. This antagonistic interaction, however, could be circumvented by the use of correct drug scheduling schemes. Our data indicate the potential benefits and difficulties for the incorporation of PI3K inhibitors in T-ALL therapy.
DeCS
Resistência a MedicamentosGlucocorticoides
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
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