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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/17723
DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA DE DISTRIBUIÇÃO GRANULOMÉTRICA POR ESPALHAMENTO DE LUZ LASER DO INSUMO FARMACÊUTICO ATIVO EFAVIRENZ
Desenvolvimento e Validação de Metodologia Analítica
Efavirenz
Boniatti, Janine | Date Issued:
2013
Alternative title
Development and validation of particle size distribution methodology by laser light scattering of the active pharmaceutical ingredient efavirenzAuthor
Advisor
Co-advisor
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
Nas formas farmacêuticas sólidas, a biodisponibilidade de um fármaco está ligada a sua dissolução e esta, por sua vez, tem relação com a distribuição granulométrica. Além disso, a distribuição granulométrica pode impactar diretamente nos processos de fabricação e na qualidade do medicamento. Atualmente, a técnica de espalhamento de luz laser tem sido amplamente utilizada na análise da distribuição granulométrica. Embora os equipamentos sejam relativamente simples ao manuseio, há a necessidade de um desenvolvimento adequado de metodologia (contemplando diversos pontos) a fim de garantir resultados confiáveis, robustos e precisos. A ISO 13320 (2009) trata da técnica de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser e as farmacopeias referenciam a ISO 13320 na descrição dos métodos e dos parâmetros técnicos, inclusive na validação. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar a metodologia de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser do insumo farmacêutico ativo (IFA) efavirenz, o qual é um fármaco de baixa solubilidade e alta permeabilidade (SCB classe II) e, segundo documento da World Health Organization (WHO) de 2011, o sucesso de formas farmacêuticas de efavirenz depende, dentre outros fatores, da caracterização adequada do IFA, sendo destacada a importância do conhecimento de sua distribuição granulométrica. Foram utilizadas 5 amostras de efavirenz de 3 fabricantes diferentes (A, B e C): EFZ-A1 e EFZ-A2 (etapa de desenvolvimento); EFZ-A3, EFZ-B1 e EFZ-C1 (etapa de validação). As amostras foram avaliadas por microscopia ótica (MO) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). A análise de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser foi realizada no equipamento Mastersizer 2000 (Malvern Instruments), utilizando o módulo Hydro 2000S. As amostras foram previamente dispersas em 10 mL de solução contendo tensoativo e submetidas a ultrassom. Os tensoativos avaliados foram: polissorbato 20, 40, 60, 80 e 85, Triton X-100, LSS, CTAC e Igepal® 630CA. O procedimento de validação foi baseado na repetibilidade do sistema, repetibilidade da metodologia e precisão intermédia. A análise microscópica mostrou que todas as amostras apresentam morfologia semelhante. Os polissorbatos 40, 60 e 80 foram os tensoativos que apresentaram melhor desempenho na análise. No final do desenvolvimento, foram definidos os seguintes parâmetros para a análise de distribuição granulométrica do efavirenz, por espalhamento de luz laser: 50% de agitação (1750 rpm), 50% de ultrassom, polissorbato 80 [0,02% (p/v)] como tensoativo e tempo de dispersão da amostra no equipamento antes da medição igual a 10min. Na etapa de validação, os coeficientes de variação ficaram dentro dos limites previamente estabelecidos para as amostras EFZ-A3, EFZ-B1 e EFZ-C1, nos quesitos repetibilidade do sistema, repetibilidade da metodologia e precisão intermediária.
Abstract
In solid pharmaceutical forms, the bioavailability of a drug is related to its
dissolution, which is, in turn, related to the particle size distribution. Besides, the particle size distribution can directly impact in the manufacturing processes and in the quality of the drug. Nowadays, the laser light scattering technique is widely used in the analysis of particle size distribution. Although the equipment is relatively simple to handle, there is a need for an adequate development of methodology (contemplating several points) to ensure reliable, robust and accurate results. The ISO 13320 refers to the particle size distribution by laser light scattering technique, and the pharmacopoeias refer to the ISO 13320 in the description of methods and technical parameters, even for validation.
The purpose of this study was to develop and validate the methodology of
particle size distribution by laser light scattering for the efavirenz active pharmaceutical ingredient (API), which is a drug with low solubility and high permeability (BCS class II) and, according to a document from the World Health Organization (WHO) (2011), the success of pharmaceutical forms of efavirenz depends, among other factors, on the appropriate characterization of the API, being highlighted the importance of knowing their size distribution. Five samples of efavirenz, from three different manufacturers (A, B and C), were used: EFZ-A1 and EFZ-A2 (development stage); EFZ-A3, EFZ-B1 and EFZ-C1 (validation stage). The samples were evaluated by OM and SEM. The analysis of particle size distribution by laser light scattering was performed on the equipment
Mastersizer 2000 (Malvern Instruments), using the Hydro 2000S module. The samples have been previously dispersed in 10 mL of a solution containing surfactant and subjected to ultrasound. The evaluated surfactants were: polysorbate 20, 40, 60, 80 and 85, Triton X-100, SLS, CTAC and Igepal ® 630CA. The validation procedure was based on the repeatability of the system, the repeatability of the methodology, and on
intermediate precision. The microscopic analysis showed that all samples presented similar morphology. The polysorbates 40, 60 and 80 were the surfactants that showed better performance in the analysis. At the end of development, the following parameters have been defined for the analysis of size distribution by laser light scattering of efavirenz: 50% agitation (1750 rpm), 50% ultrasound, polysorbate 80 [0.02% (w/v )] as surfactant,
and dispersion time of the sample in the equipment before measurement equal to 10 minutes. In the validation stage, the coefficients of variation of repeatability of the system, repeatability of the methodology, and intermediate precision were within the previously established limits for all analyzed samples (EFZ-A3, EFZ-B1 and EFZ-C1).
Keywords in Portuguese
Distribuição Granulométrica por Espalhamento de Luz LaserDesenvolvimento e Validação de Metodologia Analítica
Efavirenz
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