Efeito dos ativadores e estimuladores da guanilato ciclase solúvel no fluxo sanguíneo e na sobrevida na malária cerebral murina por Plasmodium berghei ANKA

Abstract

Malária cerebral (MC) é a maior causa de morte da infecção por Plasmodium falciparum. Camundongos susceptíveis infectados por Plasmodium berghei ANKA desenvolvem um quadro semelhante à MC humana, com microhemorragias, células aderidas ao endotélio, disfunção endotelial, hipoperfusão, baixa biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), vasoconstrição e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. O presente estudo analisou o efeito do estimulador (riociguat) e ativador (cinaciguat) da enzima guanilato ciclase solúvel (enzima-alvo do NO que sinaliza para o processo de vasodilatação) sobre o fluxo sanguíneo cerebral, a permeabilidade da barreira hematoencefálica, a sobrevida e dano cognitivo em animais com MC murina. As intervenções ocorreram no 6º dia de infecção, quando os animais infectados apresentaram sinais clínicos da MC. Os animais foram tratados com riociguat e artemeter, cinaciguat e artemeter ou veículo e artemeter. Nos experimentos de fluxo sanguíneo cerebral, analisados por meio do Laser Speckle com Contraste de Imagem, os animais tratados com riociguat e artemeter apresentaram aumento do fluxo sanguíneo cerebral após 1 hora e 6 horas do tratamento, ao passo que em animais tratados com veículo e artemeter ocorreu aumento de fluxo sanguíneo com 1 hora mas não com 6 horas. Animais tratados com cinaciguat e artemeter não mostraram aumento de fluxo sanguíneo. O tratamento dos animais com artemeter, em combinação com riociguat, cinaciguat ou veículo, não alterou os níveis de permeabilidade da barreira hematoencefálica 6 horas após os respectivos tratamentos. Para analisar a sobrevida, os animais com MC foram tratados por 5 dias consecutivos com artemeter, sendo que nos dois primeiros também receberam uma dose de riociguat ou veículo. O tratamento com riociguat não modificou a sobrevida em relação ao tratamento com veículo. Os animais tratados que se recuperaram da MC, tratados com riociguat ou veículo, apresentaram desempenho em testes comportamentais semelhante àquele demonstrado por animais controles não infectados, sugerindo que a síndrome neurológica não provocou dano cognitivo. Concluiu-se que o riociguat é capaz de aumentar de fluxo sanguíneo cerebral de forma sustentada nas primeiras horas de tratamento, mas não causou benefícios na permeabilidade da barreira hematoencefálica, na sobrevida e na cognição, e que o cinaciguat não mostrou efeito benéfico em nenhum dos parâmetros analisados.