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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23349
Tipo de documento
DissertaçãoDireito Autoral
Acesso aberto
Data de embargo
2018-07-30
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ATIVIDADE DA 2’-HIDROXIFLAVANONA EM LEISHMANIA AMAZONENSIS SENSÍVEL E RESISTENTE AO ANTIMÔNIO E SUA ASSOCIAÇÃO COM FÁRMACOS DE REFERÊNCIA PARA O TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE
Oliveira, Luiza Gervazoni Ferreira de | Data do documento:
2016
Autor(es)
Orientador
Membros da banca
Afiliação
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Resumo
A leishmaniose é uma doença que merece atenção, devido à grande variedade de manifestações clínicas associadas e a sua elevada incidência anual. A pesquisa de novos medicamentos a partir de fontes naturais tem sido bem sucedida na detecção de compostos para o tratamento de algumas doenças parasitárias. Compostos puros obtidos de plantas possuem significante atividade antiprotozoários. A 2\2019-hidroxiflavanona, é um flavonoide da classe das flavanonas, atualmente conhecido por sua atividade em células tumorais. Neste estudo, avaliou-se as propriedades ADMET in silico e a atividade leishmanicida in vitro e in vivo da 2'-hidroxiflavanona, seu efeito em combinação com fármacos de referência e em células resistentes ao antimônio. Promastigotas foram tratadas com diferentes concentrações de 2\2019-hidroxiflavanona (3-96 \03BCM) por 3 e 24 h, demonstrando uma inibição de forma dose-dependente, com um IC50 de 21,59 e 20,96 \03BCM, respectivamente. Para investigar dano mitocondrial, promastigotas foram tratadas com 2\2019-hidroxiflavanona durante 24 h, incubadas com JC-1, e observou-se uma diminuição acentuada no potencial de membrana mitocondrial. Sabe-se que dano mitocondrial pode levar a um aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS). Os níveis de ROS aumentaram 1,76 vezes em relação ao controle quando tratadas com 96 \03BCM. A pré-incubação de promastigotas de L. amazonensis com enzimas e moléculas antioxidantes não protegem as células da inibição promovida pela 2\2019-hidroxiflavanona. Para avaliar atividade antiamastigota, macrófagos infectados com L. amazonensis foram incubados com diferentes concentrações de 2'-hidroxiflavanona durante 72 h, mostrando um decréscimo dose-dependente no índice de infecção com um IC50 de 3,38 \03BCM. A toxicidade para os macrófagos também foi testada, apresentando um índice de seletividade de 21,31. A 2\2019-hidroxiflavanona demonstrou não violar as Regras de Lipinski demonstrando boas propriedades ADMET na avaliação in silico. No estudo in vivo a 2\2019-hidroxiflavanona demonstrou ser capaz de diminuir o tamanho da lesão e a carga parasitária em comparação ao controle e o fármaco de referência. A associação da 2\2019-hidroxiflavanona com fármacos de referência demonstrou ter um efeito aditivo. L. amazonensis resistentes ao antimônio foram testadas com concentrações de 2'-hidroxiflavanona (3- 96\03BCM) exibindo um IC50 de 24,84\03BCM, perto do IC50 de células sensíveis ao antimônio. Juntos, os resultados in vitro, in silico e in vivo, sua associação e efeito em células resistentes, sugerem a 2\2019-hidroxiflavanona como uma boa possibilidade à quimioterapia da leishmaniose.
Resumo em Inglês
Leishmaniasis is a disease that deserves attention due to the wide variety of associated clinical manifestations and its high annual incidence. The search for new drugs from natural sources has been successful in detecting compounds for the treatment of certain parasitic diseases. Pure compounds obtained from plants have significant antiprotozoal activity. The 2'-hydroxyflavanone is a flavonoid class of the flavanones, currently known for their activity in tumor cells. This study evaluated the ADMET property in silico the leishmanicidal activity in vitro and in vivo of 2'-hydroxyflavanone, its effect in combination with reference drugs and parasites resistant to antimony. Promastigotes were treated with different concentrations of 2'-hydroxyflavanone (3-96 \03BCM) for 3 and 24 h, demonstrating a dose-dependent manner inhibition with an IC50 of 21.59 \03BCM and 20.96 \03BCM, respectively. To investigate mitochondrial damage, promastigotes were treated with 2'-hydroxyflavanone for 24 hours, incubated with JC-1, and there was a marked decrease in mitochondrial membrane potential. It is known that mitochondrial damage can lead to an increase in reactive oxygen species (ROS). ROS levels increased 1.76 times compared to the control when treated with 96 \03BCM. L. amazonensis promastigote preincubation with enzyme and antioxidant molecules did not protect cells promoted inhibition by 2'-hydroxyflavanone
To assess the activity antiamastigota, macrophages infected with L. amazonensis were incubated with different concentrations of 2'-hidroxiflavanona for 72 h, showing a dose-dependent decrease in the rate of infection with an IC50 of 3.38 \03BCM. The toxicity for macrophages was also tested, with a selectivity index of 21.31. The 2'-hydroxyflavanone demonstrated not violate Lipinsks Rules demonstrating good ADMET properties evaluation in silico. In the in vivo study 2'-hydroxyiflavanone has been shown to decrease lesion size and the parasitic load in comparison to the control and the reference drug. The association of 2'-hydoxyflavanone with reference drugs have demonstrated an additive effect. L. amazonensis antimony resistant were tested at concentrations of 2'-hydroxyflavanone (3- 96 \03BCM) exhibiting an IC50 of 24.84 \03BCM near the IC50 of sensitive antimony and potassium tartrate cells. Together, the results in vitro, in silico and in vivo, and their association made in resistant cells, suggest the 2'-hydroxyflavanone as a good chance to chemotherapy of leishmaniasis.
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