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Title: 1-Aryl-1H- and 2-aryl-2H-1,2,3-triazole derivatives blockade P2X7 receptor in vitro and inflammatory response in vivo
Authors: Gonzaga, Daniel Tadeu Gomes
Ferreira, Leonardo Braga Gomes
Costa, Thadeu Estevam Moreira Maramaldo
von Ranke, Natalia Lidmar
Pacheco, Paulo Anastácio Furtado
Simões, Ana Paula Sposito
Arruda, Juliana Carvalho
Dantas, Luiza Pereira
Freitas, Hércules Rezende de
Melo Reis, Ricardo Augusto de
Penido, Carmen
Bello, Murilo Lamim
Castro, Helena Carla
Rodrigues, Carlos Rangel
Ferreira, Vitor Francisco
Faria, Robson Xavier
Silva, Fernando de Carvalho da
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Farmanguinhos. Departamento de Sínteses de Farmácos. Rio de Janeiro, RJ. Brasil / Universidade Federal Fluminense. Departamento de Química Orgânica. Instituto de Química. Niterói, RJ, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Laboratório de Farmacologia Aplicada. Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Laboratório de Antibióticos, Bioquímica, Ensino e Modelagem Molecular. Niterói, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia, Departamento de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Modelagem Molecular e QSAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil .
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Toxoplasmose e Outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Toxoplasmose e Outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Toxoplasmose e Outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Toxoplasmose e Outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Toxoplasmose e Outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica. Laboratório de Neuroquímica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica. Laboratório de Neuroquímica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Laboratório de Farmacologia Aplicada. Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Inovação em Doenças Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia, Departamento de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Modelagem Molecular e QSAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil .
Universidade Federal Fluminense. Laboratório de Antibióticos, Bioquímica, Ensino e Modelagem Molecular. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia, Departamento de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Modelagem Molecular e QSAR. Rio de Janeiro, RJ, Brasil .
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Química Orgânica. Instituto de Química. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Laboratório de Toxoplasmose e Outras Protozooses. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Departamento de Química Orgânica. Instituto de Química. Niterói, RJ, Brasil.
Abstract: Fifty-one 1,2,3-triazole derivatives were synthesized and evaluated with respect to P2X7 receptor (P2X7R) activity and its associated pore. These triazoles were screened in vitro for dye uptake assay and its cytotoxicity against mammalian cell types. Seven 1,2,3-triazole derivatives (5e, 6e, 8h, 9d, 9i, 11, and 12) potently blocked P2X7 receptor pore formation in vitro (J774.G8 cells and peritoneal macrophages). All blockers displayed IC50 value inferior to 500 nM, and they have low toxicity in either cell types. These seven selected triazoles inhibited P2X7R mediated interleukin-1 (IL-1β) release. In particular, compound 9d was the most potent P2X7R blocker. Additionally, in mouse acute models of inflammatory responses induced by ATP or carrageenan administration in the paw, compound 9d promoted a potent blocking response. Similarly, 9d also reduced mouse LPS-induced pleurisy cellularity. In silico predictions indicate this molecule appropriate to develop an anti-inflammatory agent when it was compared to commercial analogs. Electrophysiological studies suggest a competitive mechanism of action of 9d to block P2X7 receptor. Molecular docking was performed on the ATP binding site in order to observe the preferential interaction pose, indicating that binding mode of the 9d is by interacting its 1,2,3-triazole and ether moiety with positively charged residues and with its chlorobenzene moiety orientated toward the apolar end of the ATP binding site which are mainly composed by the Ile170, Trp167 and Leu309 residues from α subunit. These results highlight 9d derivative as a drug candidate with potential therapeutic application based on P2X7 receptor blockade.
Keywords: Purinergic receptors
Antagonist
Anti-inflammatory
Synthetic products
keywords: Receptores Purinérgicos
Antagonistas
Produtos sintéticos
Antiinflamatório
Issue Date: 2017
Publisher: Elsevier
Citation: GONZAGA, Daniel Tadeu Gomes; et al. 1-Aryl-1H- and 2-aryl-2H-1,2,3-triazole derivatives blockade P2X7 receptor in vitro and inflammatory response in vivo. European Journal of Medicinal Chemistry, v.139, p. 698-717, Aug. 2017.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.08.034
ISSN: 0223-5234
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - Artigos de Periódicos

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