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Title: Mutações pontuais não sinônimas e sua influência na estrutura tridimensional da proteína L1 do papilomavírus humano (HPV)
Other Titles: Non synonymous point mutations and its influence on the three-dimensional structure of human papillomavirus (HPV) L1 protein
Advisor: Silva, Norma Lucena Cavalcanti Licinio da
Members of the board: Silva, Norma Lucena Cavalcanti Licinio da
Lins Neto, Roberto Dias
Martins, Albert Eduardo Silva
Authors: Lima, Maíra de Arruda
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Abstract: O papilomavírus humano (HPV) é amplamente estudado devido a sua associação com um amplo espectro de manifestações clínicas incluindo câncer. Atualmente, mais de 200 tipos de HPV foram identificados e classificados em alto e baixo risco de acordo com seu potencial oncogênico. A tipagem viral é feita de acordo com a variabilidade genética observada na sequência nucleotídica do gene L1, além disso, a proteína codificada por este gene é responsável pela interação inicial entre o vírus e o hospedeiro. Portanto, substituições de aminoácidos podem alterar a infectividade e a antigenicidade viral ou afetar a resposta às vacinas atualmente comercializadas. Diante disso, o objetivo deste estudo é avaliar o possível impacto de mutações não sinônimas na interação vírus-hospedeiro através do estudo da estrutura tridimensional da proteína L1. Foram analisadas seqüências provenientes de amostras clínicas de mulheres HIV-HPV positivas atendidas em três hospitais públicos do Recife. As sequências foram agrupadas por tipo viral e analisadas em relação à sua variabilidade genética através de alinhamentos múltiplos de sequências. Em seguida, foram selecionadas sequências com mutações não sinônimas para realização da modelagem comparativa de suas estruturas por meio dos programas: SwissModel, Phyre2, ITasser, 3DRefine, ModRefiner, Rampage e TM-Align. Os resultados mostram que mutações não sinônimas são menos frequentes em HPVs de alto risco em comparação a baixo risco; algumas destas mutações definem a linhagem C de HPV58 na população estudada e sugerem que a coinfecção HIV-HPV seja fator de pressão seletiva para esta linhagem; além disso, as avaliações estruturais mostram maior divergência em relação à proteína selvagem das sequências com a mutação G378D presente em 4 das 6 sequências do gene L1 de HPV58 com mutações não sinônimas.
Abstract: Human papillomavirus (HPV) are extensively studied due to its association with a wide spectrum of clinical manifestations including cancer. Currently, more than 200 HPV types were identified and classified into high and low risk according to their oncogenic potential. The viral typing is made according to the genetic variability observed on the nucleotide sequence of the L1 gene; furthermore, the protein encoded by this gene is responsible for the initial interaction between the virus and the host. So amino acid replacements may affect viral infectivity and antigenicity, or even the response to vaccines currently available. Thus, this study aims to evaluate the possible impact of non-synonymous mutations in virus-host interaction through the study of three-dimensional structure of the L1 protein. The analyzed sequences were obtained from clinical samples of HIV-HPV positive women treated at three public hospitals in Recife. The sequences were grouped by viral type and analyzed with regard to their genetic variability through multiple sequence alignment. Then sequences with non-synonymous mutations were chosen to the homology modeling of their structures using the softwares SwissModel, Phyre2, ITasser, 3DRefine, ModRefiner, Rampage and TM-Align. The results shows that not synonymous mutations are less frequent in high-risk HPVs comparing to low risk types; some of these mutations defines the C lineage of HPV58 in the studied population and suggests the HIV-HPV coinfection to be a positive selective pressure factor for this lineage; furthermore, the structural alignment analysis showed a greater divergence from the wild-type protein of sequences with G378D mutation observed in 4 out of 6 HPV58 L1 gene sequences with non-synonymous mutations.
Keywords: Human Papillomavirus
Viral Capsid Proteins
Sequence Homology
Protein Structural Homology
keywords: Papilomavírus Humano
Proteína do capsídeo viral
Homologia de Sequência
Homologia Estrutural de Proteína
DeCS: Papillomaviridae
Proteínas do Capsídeo
Homologia de Sequência
Homologia Estrutural de Proteína
Conformação Proteica
Modelos Moleculares
Variação Genética
Mutação
Análise de Sequência de Proteína
métodos
Proteínas
ultraestrutura
Issue Date: 2017
Citation: LIMA, Maíra de Arruda. Mutações pontuais não sinônimas e sua influência na estrutura tridimensional da proteína L1 do papilomavírus humano (HPV). 2016. Dissertação (Mestrado em Biociências e Biotecnologia em saúde) – Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2017.
Date of defense: 2017-02-20
Place of defense: Recife/PE
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães.
Program: Programa de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia em Saúde
Copyright: open access
Appears in Collections:PE - IAM - PPBBS - Dissertações de Mestrado

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