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DissertationCopyright
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2019-05-30
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AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA ADMINISTRAÇÃO CRÔNICA DE LEPTINA SOBRE A MIGRAÇÃO E ATIVAÇÃO DE CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
Pereira, Jéssica Aparecida da Silva | Date Issued:
2017
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
Leptina é uma adipocina secretada majoritariamente pelo tecido adiposo como produto do gene ob e envolvida na regulação do gasto energético e saciedade. A leptina desempenha um importante papel na ativação de diferentes tipos celulares. Sua sinalização ocorre a partir de sua ligação a receptores Ob-R, sendo sua associação à isoforma de cadeia longa do receptor (Ob-Rb) sugerida como a principal responsável por seus efeitos anorexigênicos no sistema nervoso central e sua participação na regulação de respostas imunes periféricas. Como a massa de tecido adiposo está aumentada na obesidade, ocorre uma maior produção de leptina pelos adipócitos maduros e isto acarreta níveis elevados de leptina circulante. No entanto, em condições de obesidade é observado o desenvolvimento de um quadro de resistência central à leptina. O impacto da hiperleptinemia sobre a ativação das respostas imunes ainda é um assunto pouco explorado e não se sabe se ocorre uma resistência periférica. Com o presente trabalho buscamos compreender os efeitos promovidos pela hiperleptinemia induzida pela administração crônica de leptina sobre a migração e ativação de leucócitos em camundongos da linhagem C57BL/6 na ausência de obesidade Nós observamos que, apesar da realização de administrações recorrentes de leptina, os animais estimulados cronicamente continuam respondendo a algumas ações desencadeadas pela adipocina, apresentando sutil redução de peso a cada nova administração. Observamos que o estímulo crônico com leptina a 2 mg/kg é capaz de gerar uma redução significativa da glicemia dos animais, o que não foi observado com a administração de leptina a 1 mg/kg. A avaliação de seus efeitos sobre o sistema imune revelou que o estímulo crônico promoveu o aumento na migração de células mononucleares e eosinófilos para cavidade peritoneal, de forma independente da concentração de leptina administrada. Também foi verificada uma maior ativação de células mononucleares em animais estimulados com leptina, evidenciada pelo aumento de CLs nesta população celular. No entanto, não houve alteração na secreção de mediadores inflamatórios como TNF-\03B1 e IL-1\03B2. Foi verificado também que o estímulo recorrente com leptina utilizando 1 mg/kg promoveu o aumento nos níveis de eotaxina tanto no sangue quanto na cavidade peritoneal, o que não ocorreu quando o dobro da dose foi administrado. Isto sugere que a liberação de fatores quimioatrativos para eosinófilos pode ser modulada por leptina de forma dose dependente. Nossos dados sugerem a participação de leptina sobre a migração e ativação de células imunes na cavidade peritoneal mesmo quando administrações recorrentes são realizadas. Desta forma, este trabalho contribui para o melhor entendimento das ações periféricas da leptina sobre a população de leucócitos na ausência de obesidade
Abstract
Leptin is an adipokine secreted mostly by adipose tissue as a product of the ob gene and involved in the regulation of energy expenditure and satiety. Leptin plays an important role in the activation of different cell types. Its signaling occurs from its binding to Ob-R receptors, and its association with the long chain isoform of the receptor (Ob-Rb) is suggested as the main responsible for its anorexigenic effects on the central nervous system and its participation in the regulation of immune responses peripheral regions. As the mass of adipose tissue is increased in obesity, there is a greater production of leptin by mature adipocytes and this leads to elevated levels of circulating leptin. However, under conditions of obesity the development of a central resistance to leptin is observed. The impact of hyperleptinemia on the activation of immune responses is still an unexplored subject and it is not known whether peripheral resistance occurs. The present work aimed to understand the effects of hyperleptinemia induced by chronic leptin administration on the migration and activation of leukocytes in mice of the C57BL/6 lineage in the absence of obesity. We observed that, despite the occurrence of recurrent leptin administrations, chronically stimulated animals continue to respond to some actions triggered by adipokine, presenting subtle weight reduction at each new administration We observed that the chronic stimulus with leptin at 2 mg/kg is able to generate a significant reduction of the glycemia of the animals, which was not observed with the administration of leptin at 1 mg/kg. The evaluation of its effects on the immune system revealed that the chronic stimulus promoted an increase in the migration of mononuclear cells and eosinophils to the peritoneal cavity independently of the leptin concentration administered. It was also verified a greater activation of mononuclear cells in animals stimulated with leptin, evidenced by the increase of CLs in this cellular population. However, there was no change in the secretion of inflammatory mediators such as TNF-\03B1 and IL-1\03B2. It was also found that recurrent leptin stimulation using 1 mg/kg promoted increased eotaxin levels in both the blood and peritoneal cavity, which did not occur when twice the dose was given. This suggests that the release of chemoattractant factors to eosinophils can be modulated by leptin in a dose-dependent manner. Our data suggest the participation of leptin on the migration and activation of immune cells in the peritoneal cavity even when recurrent administrations are performed. Thus, this work contributes to a better understanding of peripheral leptin actions on the leukocyte population in the absence of obesity
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