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Title: Nova proposta para o tratamento da Leishmaniose tegumentar usando antimoniato de meglumina e oxiranos em associação
Advisor: Alves, Carlos Roberto
Members of the board: Schubach, Armando de Oliveira
Soeiro, Maria Nazaré Correia
Silva, Fernando de Carvalho da
Silva, Alcides Monteiro da
Rocha, Helvécio
Authors: Oliveira, Luiz Filipe Gonçalves de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Esta tese porpõe uma nova abordagem para o tratamento da leishmaniose tegumentar com o antimoniato de N-metilglucamina (antimoniato de meglumina - AM) associado a dois derivados oxiranos. O estudo foi conduzido em modelo murino de infecção in vitro e in vivo por Leishmania (Leishmania) amazonensis. Na primeira etapa do estudo foram descritas alterações histológicas causadas por epoxi-\03B1-lapachona, epoximetil-lausona e AM em camundongos BALB/c não infectados, bem como a predição de algumas de suas propriedades farmacocinéticas. Os resultados indicaram que tanto os oxiranos quanto o antimoniato de meglumina induzem alterações histopatológicas nos órgãos analisados. O epoximetil-lausona foi o mais tóxico para o tecido pulmonar, enquanto os danos mais graves no coração foram causados pelo epoxi-\03B1-lapachona. O AM causou alterações leves a moderadas nos tecidos cardíacos e pulmonares, mas sem qualquer efeito detectado nos tecidos cerebrais. Na segunda etapa foi necessário avaliar a eficácia do epoximetil-lausona sobre a infecção de macrófagos e camundongos BALB/c infectados por L.(L.) amazonensis. Em amastigotas intracelulares, o IC50 do epoximetil-lausona foi ligeiramente superior ao do AM (7,41 ± 0,2 e 4,43 ± 0,25 \03BCM, respectivamente), sendo o efeito mais evidente após 48 horas de exposição (18 vezes e 7,4 vezes inferiores, respectivamente) Os promastigotas também foram afetados pelo composto, porém o IC50 foi seis vezes maior (45,45 ± 5,0\03BCM), indicando sua especificidade sobre os amastigotas intracelulares. A análise de citotoxicidade revelou que o epoximetil-lausona tem um efeito menor (1,7 ×) comparado ao AM (40,05 ± 3,0 e 24,14 ± 2,6 \03BCM). O tratamento com três doses do epoximetil-lausona reduziu a lesão da pata dos animais infectados em 27 %, enquanto a redução obtida com o AM chegou a 31% nas doses baixa e intermediária, e 64% com a dose mais alta, comparado ao grupo controle. Alterações ultraestruturais detectadas nos amastigotas da lesão constataram comprometimento da integridade dos parasitos. Na etapa final deste estudo foi demonstrado o efeito do tratamento com o AM associado aos oxiranos epoxi-\03B1-lapachona e epoximetil-lausona sobre a infecção experimental in vitro e in vivo. Os compostos foram testados individualmente e em combinações, seguindo as razões: 3:1; 1:1 e 1:3 (p/v) sobre macrófagos infectados. Todos os compostos, assim como suas combinações mostraram índices endocíticos muito inferiores ao grupo controle, sendo as maiores reduções obtidas nas razões de 3:1. O tratamento de camundongos BALB/c com os compostos individualmente e combinados nas mesmas razões levou a reduções significativas das lesões. O melhor efeito das combinações foi observado nas razões de 3:1. Os resultados indicaram que a associação do AM com os oxiranos produz um incremento no efeito leishmanicida, e pode ser considerada uma nova abordagem para o tratamento da leishmaniose cutânea
Abstract: This thesis proposes a new approach for the treatment of tegumentary leishmaniasis with meglumine antimoniate (MA) associated to two oxirane derivatives. The study was conducted in murine model of in vitro and in vivo infection caused by Leishmania (Leishmania) amazonensis. In the first part of the study, histological changes induced by epoxy-\03B1-lapachone, epoxymethyl-lawsone and MA were described in non infected BALB/c mice, as well as the prediction of their pharmacokinetic properties. The results indicated that both oxiranes and MA induce histopathological changes in the examinated organs. Epoxymethyl-lawsone was the most toxic to lung tissue, while the most severe damage to the heart was caused by epoxy-\03B1-lapachone. MA caused mild to moderate changes in cardiac and pulmonary tissues, but with no detected effect in brain tissues. The second step was to assess the efficacy of epoxymethyl-lawsone on the macrophage infected and on BALB/c mice infected by L. (L.) amazonensis. In intracellular amastigotes, the IC50 value of epoxymethyl-lawsone was lightly superior to MA (7.41 ± 0.2 and 4.43 ± 0.25 \03BCM, respectively) and the effect became more evident after 48 hours of exposure (18-fold and 7.4-fold lower, respectively). Promastigotes were also affected by the compound, but the IC50 was six-fold higher (45.45 ± 5.0 \03BCM), indicating their specificity by intracellular amastigotes Cytotoxicity assays revealed that epoxymethyl-lawsone has lower effect (1.7-fold) compared to MA (40.05 ± 3.0 e 24.14 ± 2.6 \03BCM). Treatment with three doses of epoxymethyl-lawsone reduced the paw lesion of the infected mice by 27%, while the reduction obtained with MA reached 31% at the low and intermediate doses and 64% with the high dose compared to the control group. Ultrastructural changes detected in amastigotes from lesions showed the integrity of parasites clearly affected. In the final stage of this study, the effect of the treatment with MA associated to oxiranes epoxi-\03B1-lapachone and epoxymethyl-lawsone on the experimental infection in vitro and in vivo was demonstrated. The compounds were tested alone and in combinations following the ratios: 3:1; 1:1 and 1:3 (w/v) on infected macrophages. All compounds as well as its combinations showed endocytic indexes much lower than the control group, with the highest reductions obtained in the 3: 1 ratio. Treatment of BALB / c mice with drugs alone and combined in the same ratios led to significant reductions in the lesions. The best effect of the combination was observed in the 3:1 ratio. The results indicated that the association of MA with oxiranes produces enhance in the leishmanicidal effect and may be considered a new approach for the treatment of cutaneous leishmaniasis
keywords: Quimioterapia Combinada
Antimônio
Meglumina
Leishmaniose Cutânea
Óxido de Etileno
DeCS: Quimioterapia Combinada
Leishmaniose
Issue Date: 2018
Citation: OLIVEIRA, Luiz Filipe Gonçalves de. Nova proposta para o tratamento da Leishmaniose tegumentar usando antimoniato de meglumina e oxiranos em associação. 2018. 142f. Tese (Doutorado em biologia parasitária)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2018.
Date of defense: 2018
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Teses de Doutorado

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