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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/33553
EMERGING ROLE OF HMGB1 IN THE PATHOGENESIS OF SCHISTOSOMIASIS LIVER FIBROSIS
Author
Vicentino, Amanda Roberta Revoredo
Carneiro, Vitor Coutinho
Allonso, Diego
Guilherme, Rafael de Freitas
Benjamim, Claudia Farias
Santos, Hilton Antonio Mata dos
Xavier, Fabíola
Pyrrho, Alexandre dos Santos
Gomes, Juliana de Assis Silva
Fonseca, Matheus de Castro
Oliveira, Rodrigo Corrêa de
Pereira, Thiago A.
Ladislau, Leandro
Lambertucci, José Roberto
Fantappié, Marcelo Rosado
Carneiro, Vitor Coutinho
Allonso, Diego
Guilherme, Rafael de Freitas
Benjamim, Claudia Farias
Santos, Hilton Antonio Mata dos
Xavier, Fabíola
Pyrrho, Alexandre dos Santos
Gomes, Juliana de Assis Silva
Fonseca, Matheus de Castro
Oliveira, Rodrigo Corrêa de
Pereira, Thiago A.
Ladislau, Leandro
Lambertucci, José Roberto
Fantappié, Marcelo Rosado
Affilliation
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Biotecnologia Farmacêutica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Departamento de Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Departamento de Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Centro de Pesquisa em Energia e Materiais. Laboratório Nacional de Biociências. Campinas, SP, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Stanford University School of Medicine. Stanford, CA, United States
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Departamento de Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Biotecnologia Farmacêutica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Departamento de Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Departamento de Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Faculdade de Farmácia. Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Morfologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Centro de Pesquisa em Energia e Materiais. Laboratório Nacional de Biociências. Campinas, SP, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Stanford University School of Medicine. Stanford, CA, United States
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Departamento de Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Abstract
In chronic schistosomiasis, liver fibrosis is linked to portal hypertension, which is a condition associated with high mortality and morbidity. High mobility group box 1 (HMGB1) was originally described as a nuclear protein that functions as a structural co-factor in transcriptional regulation. However, HMGB1 can also be secreted into the extracellular milieu under appropriate signal stimulation. Extracellular HMGB1 acts as a multifunctional cytokine that contributes to infection, injury, inflammation, and immune responses by binding to specific cell-surface receptors. HMGB1 is involved in fibrotic diseases. From a clinical perspective, HMGB1 inhibition may represent a promising therapeutic approach for treating tissue fibrosis. In this study, we demonstrate elevated levels of HMGB1 in the sera in experimental mice or in patients with schistosomiasis. Using immunohistochemistry, we demonstrated that HMGB1 trafficking in the hepatocytes of mice suffering from acute schistosomiasis was inhibited by Glycyrrhizin, a well-known HMGB1 direct inhibitor, as well as by DIC, a novel and potential anti-HMGB1 compound. HMGB1 inhibition led to significant downregulation of IL-6, IL4, IL-5, IL-13, IL-17A, which are involved in the exacerbation of the immune response and liver fibrogenesis. Importantly, infected mice that were treated with DIC or GZR to inhibit HMGB1 pro-inflammatory activity showed a significant increase in survival and a reduction of over 50% in the area of liver fibrosis. Taken together, our findings indicate that HMGB1 is a key mediator of schistosomotic granuloma formation and liver fibrosis and may represent an outstanding target for the treatment of schistosomiasis.
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