Doença falciforme: avaliação de biomarcadores relacionados ao perfil lipídico e disfunção endotelial

Abstract

A patogênese da doença falciforme (DF) envolve mecanismos diversos, sendo a inflamação crônica, a hemólise e a disfunção vascular fenômenos importantes nesta patologia. A busca por biomarcadores de prognóstico é um desafio e um ponto crucial nas pesquisas referentes a doença. O objetivo desta tese foi avaliar possíveis marcadores de prognóstico, associados à hemólise, inflamação e a disfunção endotelial, e suas possíveis relações com a gravidade clínica na DF. Para tanto, investigamos, prospectivamente, marcadores bioquímicos e inflamatórios em pacientes com DF em estado estável e em crise comparando-os a indivíduos saudáveis. Dessa forma, além das determinações laboratoriais rotineiras (perfis lipídico, hematológico, renal, hepático, lactato desidrogenase (LDH) e proteína C reativa CRP)), também foram avaliados os níveis séricos de marcadores de remodelamento vascular (inibidor tecidual da metaloproteinase-1 (TIMP-1), metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9)), de inflamação (leucotrieno B4 (LTB4), prostaglandina E2 (PGE2), citocinas anti-inflamatórias e inflamatórias (Fator beta transformador do crescimento (TGF-β), interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e IL-10), de hemólise (heme livre), e níveis séricos de alfa-1 antitripsina (ATT) e os polimorfismos do gene SERPINA1. Os dados clínicos dos pacientes foram coletados de prontuários médicos. A comparação entre pacientes e controles revelou diferenças significativas para a maioria dos marcadores estudados com destaque para o colesterol HDL (HDL-C) que mostrou associação inversa com marcadores de hemólise, de inflamação e, cujos níveis reduzidos foram associados a alterações cardíacas, pneumonia e aumento da utilização de hemoderivados. Os pacientes com AF, em estado estável, apresentaram concentrações elevadas de LTB4, PGE2, TGF-β, IL-8 e IL-12 em comparação aqueles em crise. No entanto, os indivíduos com AF em crise apresentaram maiores concentrações de IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α em comparação aos pacientes estáveis. Os níveis séricos de heme livre, MMP-9 e TIMP-1 estavam aumentados em ambos os grupos de pacientes e foram associados a marcadores de inflamação, hemólise e estresse oxidativo. A AAT, por sua vez apresentou correlação negativa com marcadores hematológicos, HDL-C, ureia, creatinina e albumina e correlação positiva com leucócitos, bilirrubinas, LDH, HbS, CRP e ferritina. Pacientes com níveis mais elevados de AAT apresentaram mais infecção, litíase biliar e receberam mais transfusões sanguíneas. A presença de um alelo mutante no gene da SERPINA1 foi relacionada à redução dos níveis séricos de ATT. Os resultados deste trabalho sugerem que alguns pacientes com DF apresentam sub-fenótipo dislipidêmico específico, caracterizado por níveis reduzidos de HDL-C, hipertrigliceridemia e elevação de VLDL-C. A análise da curva ROC mostrou que o LTB4, PGE2 e TGF-β são marcadores relacionados ao estado estável e que a IL-1β, IL-6 e TNF-α são marcadores de crise na DF. Além disso, a manutenção dos níveis séricos elevados de heme livre, provavelmente, está associada à hemólise crônica. Enquanto que, a MMP-9 e o TIMP-1 parecem estar associados a inflamação crônica nos pacientes com AF em crise e estado estável, contribuindo para um microambiente que resulta no aumento da gravidade clínica da doença. A AAT, por conseguinte, pode ser considerada como um marcador de prognóstico na DF, devido as suas associações com marcadores laboratoriais e clínicos relevantes para a doença. Os resultados dos genótipos da SERPINA1 enfatizam o papel do alelo mutante na redução da produção de AAT, o que pode representar um fator de risco para desfechos graves nos pacientes estudados. Consideramos que esses resultados representam um passo importante em direção a um prognóstico clínico mais completo; entretanto, estudos adicionais são necessários para testar as hipóteses sugeridas e os mecanismos envolvidos nesta rede complexa de marcadores, bem como o seu papel na patogênese da DF.