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Title: Prospecção de novos derivados de tiossemicarbazonas na doença de chagas: avaliação in vitro do potencial tripanocida e imunomodulador de tiazóis
Other Titles: Prospecting of new thiosemicarbazones derivatives in chagas disease: in vitro evaluation of the trypanocidal and immunomodulatory potential of thiazoles
Advisor: Figueiredo, Regina Célia Bressan Queiroz de
Members of the board: Figueiredo, Regina Célia Bressan Queiroz
Leite, Ana Cristina Lima
Oliveira, Sheilla Andrade de
Moura, Danielle Maria Nascimento
Authors: Silva, Ana Carla da
Coadvisor: Leite, Ana Cristina Lima
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas (DC) afeta uma parcela significativa da população mundial, causando graves lesões. O tratamento é feito pelo uso de Benznidazol; no entanto, são necessários novos medicamentos. Neste estudo, objetivamos avaliar o potencial de 10 novos derivados tiazolidínicos como alternativa terapêutica para DC. O efeito citotóxico das moléculas foi avaliado em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de indivíduos saudáveis, por MTT. O potencial tripanocida dos derivados JM01-JM10 foi avaliado nas formas tripomastigotas por contagem em câmara de Neubauer. Nossos resultados demonstraram que as moléculas JM01-JM10 apresentaram um CC50 variando de 807,18-250,86 μM. As moléculas JM04 e JM09 foram as mais seletivas para o parasita com um Índice de Seletividade (SeI) de 17,1 e 11,1, respectivamente. Estes últimos compostos induziram uma taxa de hemólise abaixo de 4%. A análise ultraestrutural por microscopia eletrônica de varredura e transmissão do T. cruzi revelou que JM04 e JM09 causaram severas alterações morfológicas, aumento da atividade exocítica e perturbação na estrutura da mitocôndria e cinetoplasto. As alterações observadas foram acompanhadas pela despolarização da membrana mitocondrial e ausência de necrose, conforme revelado pela marcação com rodamina 123 e calceína- AM/Homodímero de Etídeo. O tratamento de células infectadas com JM04 reduziu a taxa de sobrevivência da amastigota dentro dessas células. A IC50 para amastigota foi de 123,8 μM e ISe de 4,78, mostrando que os amastigotas foram mais resistentes ao tratamento com JM04. Apesar de não ter sido estatisticamente significativo, o tratamento de células infectadas com JM04 influenciou a produção das citocinas TNF-α, IFNγ e IL-10. Em conjunto, nossos achados demonstraram uma promissora atividade in vitro da nova série de derivados tiazolidínicos, com ênfase no composto JM04, sugerindo que este composto apresenta perfil promissor como candidato a fármaco contra doença de Chagas.
Abstract: Chagas' disease (DC) affects a significant portion of the world's population, causing severe injuries. Treatment is by the use of benznidazole; however, new drugs are needed. In this study, we aimed to evaluate the potential of 10 new thiazolidine derivatives as a therapeutic alternative for CD. The cytotoxic effect of the molecules was evaluated in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from healthy subjects by MTT. The trypanocidal potential of JM01-JM10 derivatives was evaluated in trypomastigote forms by Neubauer chamber counting. Our results demonstrated that JM01-JM10 molecules showed a CC50 ranging from 807.18-250.86 μM. The molecules JM04 and JM09 were the most selective for the parasite with a Selectivity Index (SeI) of 17.1 and 11.1, respectively. These latter compounds induced a hemolysis rate below 4%. The ultrastructural analysis by scanning electron microscopy and T. cruzi transmission revealed that JM04 and JM09 caused severe morphological alterations, increased exocytic activity and perturbation in the structure of mitochondria and kinetoplast. The observed changes were accompanied by the depolarization of the mitochondrial membrane and absence of necrosis, as revealed by the rhodamine-123 marking and calcein-AM / Ettid Homodimer. Treatment of cells infected with JM04 reduced the rate of survival of the amastigote within these cells. The IC50 for amastigote was 123.8 μM and ISe was 4.78, showing that amastigotes were more resistant to treatment with JM04. Although not statistically significant, the treatment of cells infected with JM04 influenced the production of cytokines TNF-α, IFNγ and IL-10. Taken together, our findings demonstrated a promising in vitro activity of the new series of thiazolidine derivatives, with an emphasis on compound JM04, suggesting that this compound presents a promising profile as a drug candidate against Chagas' disease.
Keywords: Trypanosoma cruzi
Chemotherapy
Thiazol
keywords: Trypanosoma cruzi
Quimioterapia
Tiazóis
DeCS: Trypanosoma cruzi/ef farm
Tratamento Farmacológico
Tiazóis/farmacologia
Tiossemicarbazonas/síntese química
Tiossemicarbazonas/uso terapêutico
Tiazóis/administraçäo & dosagem
Descoberta de Drogas
Células Cultivadas
Doença de Chagas/trat farm
Imunomodulação
Preparações Farmacêuticas
Tripanossomicidas/farmacologia
Tripanossomicidas/uso terapêutico
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos
Issue Date: 2019
Citation: SILVA, Ana Carla. Prospecção de novos derivados de tiossemicarbazonas na doença de chagas: avaliação in vitro do potencial tripanocida e imunomodulador de tiazóis. 2019. 91f. Dissertação (Mestrado acadêmico em Biociências e Biotecnologia em Saúde) – Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2019.
Date of defense: 2019-03-20
Place of defense: Recife/PE
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães.
Program: Programa de Pós-graduação em Biociências e Biotecnologia em Saúde
Copyright: restricted access
Appears in Collections:PE - IAM - PPBBS - Dissertações de Mestrado

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