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Title: Expressão e funçãode receptores Toll-Like em linhagem de células Schwann: uma contribuição a patogênese de lesão neural na hanseníase
Advisor: Sarno, Euzenir Nunes
Authors: Oliveira, Rosane Barbosa de
Coadvisor: Sampaio, Elizabeth Pereira
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz.Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A principal complicação na hanseníase é o desenvolvimento de deformidades ao longo do curso crônico da doença. Neste estudo, nós utilizamos uma linhagem humana maligna de células de Schwann (ST88-14) para caracterizar a indução do fenômeno de morte celular e a produção de citocinas em células de Schwann (CS) in vivo e in vitro. Têm sido demonstrado que CS tornam-se ativadas e podem produzir citocinas durante injúria experimental e em algumas neuropatias. As funções fisiológicas das células de Schwann e a compreensão de como citocinas, M. leprae e seus componentes causam danos a estas células foram investigados. As células infetadas estimulam a formação do granuloma e subsequentes destruição bacilar e o dano no nervo. A recente descrição dos mecanismos de entrada da bactéria nesta célula e, conseqüentemente, o estudo da interação do M. leprae e da CS no que se refere à resposta imune inata (expressão de receptores Toll - TLR) são essenciais para tentar esclarecer os mecanismos envolvidos no desenvolvimento de lesões do nervo. Assim a expressão do receptor Toll foi avaliado na linhagem ST88-14, em células de Schwann primárias e em biópsias de pele. Investigamos também a possibilidade de células de Schwann humanas serem susceptíveis a morte pela ativação do TLR2. Foi observado a expressão de TLR2 em células de Schwann e a ativaçao destas células com um agonista TLR2, um lipopeptídeo sintético que abrange a porção N-terminal putativa da lipoproteína 19kD de M. leprae induziu a relativa secreção de citocinas IL-6 e IL-8, bem como induziu um aumento no número de células com características de células apoptóticas. A apoptose induzida pelo lipopeptídeo e a produção de citocinas nas CS foi bloqueada com anticorpo monoclonal anti-TLR2. Foi também observado que as CS em lesões de pele de pacientes com hanseníase expressam TLR2 bem como a presença de apoptose in vivo. A capacidade de ligantes de M. leprae induzirem apoptose de CS através de TLR2 proporciona um mecanismo pelo qual a ativação da resposta imune inata contribui para a lesão de nervo na hanseníase. Neste projeto, a capacidade e efeitos de TNFa/TGFb e do M. leprae nas células ST88-14 foram investigados. Neste estudo nós mostramos que as células de Schwann expressam constitutivamente ambos os receptores de TNF. Os resultados demonstraram um índice aumentado de apoptose nas culturas das células na presença de TNFa /TGFb em comparação com controle. Finalmente, um índice aumentado de apoptose também foi observado quando na ST88-14 foi mantida em cultura na presença de M. leprae vivo ou morto. Os dados indicam que TNF-Rs bem como uma resposta específica para TNFa e o efeito sinergístico com TGFb, assim como a infecção pelo M. leprae podem estar implicados na patogênese da lesão do nervo na hanseníase
Abstract: A major complication in leprosy is the development of deformities along the chronic course of disease. In the present study, a malignant human Schwann cell line (ST88-14) was used to characterize the induction of cell death and the production of cytokines in these in vivo and in vitro SCs. It had previously been shown that, in some neuropathies, SC became activated and produced cytokines during experimental injury. Here, the physiological functions of SC and how cytokines, M. leprae, and M. leprae components possibly cause damage to these cells were investigated. The recent description of the mechanisms utilized by M. leprae to enter SCs and, consequently, the study of M. leprae-SC interaction in the innate immune response (Toll-like receptors - TLR) are essential to understanding what is involved in the development of nerve damage. In this connection, an evaluation was made of TLR expression in skin biopsies and the ST88-14 cell line and whether these cells were susceptible to cell death through TLR2 activation. It was found that TLR2 expression on SCs and their activation by a TLR2 agonist - a synthetic lipopeptide comprising the N-terminal portion of the putative M. leprae 19kD lipoprotein – simultaneously induced IL-6 and IL-8 secretion and triggered increased production of apoptotic cells, which, along with cytokine production, was blocked by an anti-TLR2 monoclonal antibody. Besides demonstrating the presence of TLR2 expression in the SCs of skin lesions of leprosy patients, SCs were also identified in lesions that had undergone apoptosis in vivo. The ability of M. leprae ligands to induce apoptosis of schwann cells through TLR2 provides a mechanism by which activation of the innate immune response contributes to nerve injury in leprosy. Thus, by investigating the capacity and effects of TNFa/TGFb and M. leprae within the human ST88-14 cell line, this study showed that SCs constituitively expressed both TNF receptors and that, in comparison to the controls, their presence triggered increased apoptosis in culture, also observed when ST88-14 was maintained in culture in the presence of live and/or dead M. leprae.. It would, therefore, seem apparent that these observations are clear indications that the TNF-Rs, in conjunction with a specific TNFa response, the synergistic effect with TGFb, and M. leprae infection are all implicated in the pathogenesis of nerve damage
keywords: Imunologia
Lepra
Brasil
TLR2
DeCS: TNF
Hanseníase
Apoptose
Células de Schwann
Issue Date: 2003
Citation: OLIVEIRA. R. B. de. Expressão e função de receptores Toll-Like em linhagem de células Schwann: uma contribuição a patogênese de lesão neural na hanseníase. 2003. 103 f. . Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2003
Date of defense: 2003-10-21
Place of defense: Rio de Janeiro / RJ
Department: Instituto Oswaldo Cruz
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-graduação em Biologia Parasitária
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Teses de Doutorado

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