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INTERFERON-LAMBDA 3 AND 4 POLYMORPHISMS INCREASE SUSTAINED VIROLOGICAL RESPONSES AND REGULATE INNATE IMMUNITY IN ANTIVIRAL THERAPY WITH PEGYLATED INTERFERON-ALPHA
Hepatitis C
Immune response
Pegylated interferon
Sustained virologic response
Author
Silva, Andréa Marques Vieira da
Alvarado-Arnez, Lucia Elena
Azamor, Tamiris
Batista-Silva, Leonardo Ribeiro
Leal-Calvo, Thyago
Bezerra, Ohanna Cavalcanti de Lima
Ribeiro-Alves, Marcelo
Kehdy, Fernanda de Souza Gomes
Neves, Patrícia Cristina da Costa
Bayma, Camilla
Silva, Jane da
Souza, Alessandro Fonseca de
Muller, Marcelo
Andrade, Elisabete Ferreira de
Andrade, Ana Carolina Magalhães
Santos, Eliane Matos dos
Xavier, Janaína Reis
Maia, Maria de Lourdes de Sousa
Meireles, Rolando Páez
Cuni, Hugo Nodarse
Sander, Guilherme Becker
Picon, Paulo Dornelles
Matos, Denise C. S.
Moraes, Milton Ozório
Alvarado-Arnez, Lucia Elena
Azamor, Tamiris
Batista-Silva, Leonardo Ribeiro
Leal-Calvo, Thyago
Bezerra, Ohanna Cavalcanti de Lima
Ribeiro-Alves, Marcelo
Kehdy, Fernanda de Souza Gomes
Neves, Patrícia Cristina da Costa
Bayma, Camilla
Silva, Jane da
Souza, Alessandro Fonseca de
Muller, Marcelo
Andrade, Elisabete Ferreira de
Andrade, Ana Carolina Magalhães
Santos, Eliane Matos dos
Xavier, Janaína Reis
Maia, Maria de Lourdes de Sousa
Meireles, Rolando Páez
Cuni, Hugo Nodarse
Sander, Guilherme Becker
Picon, Paulo Dornelles
Matos, Denise C. S.
Moraes, Milton Ozório
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidad Franz Tamayo. Coordinación Nacional de Investigación. Cochabamba, Bolivia.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Pesquisa Clínica em DST/AIDS. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Assessoria Clinica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Assessoria Clinica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Assessoria Clinica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnologia de Cuba. Centro de Investigaciones Clínicas. Havana, Cuba.
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnologia de Cuba. Centro de Investigaciones Clínicas. Havana, Cuba.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidad Franz Tamayo. Coordinación Nacional de Investigación. Cochabamba, Bolivia.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Pesquisa Clínica em DST/AIDS. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Assessoria Clinica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Assessoria Clinica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Assessoria Clinica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnologia de Cuba. Centro de Investigaciones Clínicas. Havana, Cuba.
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnologia de Cuba. Centro de Investigaciones Clínicas. Havana, Cuba.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Departamento de Hanseníase. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológico Bio-Manguinhos. Departamento de Desenvolvimento Tecnológico. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Sustained virologic response (SVR) in chronic hepatitis C (CHC) treatment denotes that the host genetics controls the immune response and unequivocally contribute to viral clearance or disease severity. In this context, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the locus of interferon lambda 3 and 4 genes (IFNL3/4) have been important genetic markers of responsiveness to CHC as prognostic markers for the pegylated-Interferon-alpha/ribavirin (Peg-IFN-α/RBV). Here, we analyzed 12 SNPs at the IFNL3/4 region in 740 treatment-naïve patients with CHC infected with hepatitis C virus (HCV) genotypes 1, 2, or 3 treated with Peg-IFN-α/RBV. Individually, rs12979860-CC, rs8109886-CC, or rs8099917-TT were predictive markers of SVR, while rs12979860-CC demonstrated the stronger effect. Besides, the genotypic combination of these three predictors' genotypes, CC/CC/TT, increased the rate of SVR. Serum levels of cytokines and gene expression analysis on the genes IFNL3, IFNL4, IFNA1, and some of the IFN-stimulated genes (ISGs) were measured in a subgroup of 24 treated patients and 24 healthy volunteers. An antagonist effect was highlighted between the expression of IFNL3/4 and IFNA1 mRNA among patients. Besides, a prominent production of the pro-inflammatory chemokines CCL4 and CXCL10 was observed at a 12-week treatment follow-up. Lower serum levels of these chemokines were detected in patients with an rs12979860-CC genotype associated with the better treatment outcome. Also, lower expression levels of the IFI6, IFI16, IRF9 genes were observed among rs12979860-CC individuals. In conclusion, a combination of the genotypes at the IFNL3/4 locus can act as a better marker for the prognosis for virological responses in an admixed Brazilian population presenting the modulating effect over innate immunity and inflammation that are controlling the outcome of the viral infection, but also other infectious diseases.
Keywords
Interferon lambda 3 e 4Hepatitis C
Immune response
Pegylated interferon
Sustained virologic response
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