Avaliação da capacidade infectiva de vírus chikungunya à hepatócitos e células estreladas hepáticas e sua participação na progressão da severidade da lesão hepática em modelos murinos

Abstract

A febre chikungunya é uma condição debilitante que causa febre súbita, poliartralgia e mialgia, sendo a infecção por vírus chikungunya e a resposta imune do hospedeiro responsáveis pelos sintomas. Já foi descrita a presença de vírus chikungunya (CHIKV) em tecido hepático durante a infecção viral, contudo, estudos a respeito da sua influência na fibrose hepática e em pacientes hepatopatas são escassos. Sendo assim, este estudo se propôs a avaliar a capacidade de infecção in vitro de CHIKV sobre hepatócitos e células estreladas hepáticas e as alterações imunopatológicas induzidas pela infecção por CHIKV em modelos experimentais de fibrogênese hepática (Infecção parasitária pelo S. mansoni e indução química pelo tetracloreto de carbono (CCl4)). Para isso, células Vero, HepG2, LX-2 e GRX foram infectadas por CHIKV na multiplicidade de infecção (MOI) de 0.1 e 10. Foram avaliados os títulos virais, a viabilidade celular, alterações morfológicas e o perfil imunológico induzidos pela infecção viral. Além disso, camundongos IFNAR-/- foram submetidos a fase crônica da esquistossomose mansônica, compreendendo um período de 16 semanas e a administração de CCl4 por 7 semanas e posterior infecção viral. As amostras foram coletadas para análises morfológica, morfométrica, imunológica e de expressão gênica. Para os estudos in vitro, foi observado permissividade à infecção viral pelas linhagens hepáticas em ambos MOIs utilizados, bem como, resistência ao estresse pelas células estreladas hepáticas mesmo no MOI de 10. CHIKV levou a produção de TGF-β1 nas linhagens hepáticas por MOI de 0.1. Ainda, gerou resposta inflamatória, por meio da produção de IL-6 em todas células hepáticas, IL-8 nas linhagens humanas e TNF nas células GRX, com concentrações mais altas para o MOI de 10. Nos estudos in vivo, observou-se aumento da expressão gênica de marcadores de fibrogênese hepática (α-SMA, Gal-3 e TGF-β1), em animais coinfectados por esquistossomose mansônica e CHIKV, além disso, pela análise dos perfis de respota imune Th1, Th2 e Th17, o grupo S. mansoni+CHIKV apresentou baixos níveis de citocinas Th1, altas concentrações de IL-6 e valores de IL-4 e IL-10 reduzidos. A infecção viral no modelo tóxico levou a alta produção de IL-6. Assim, pode-se concluir que CHIKV é capaz de infectar células hepáticas, gerar resposta inflamatória e sugerimos a resistência ao estresse pelas células estreladas hepáticas. Ademais, a infecção por CHIKV em modelo crônico de esquistossomose mansônica ocasionou na expressão elevada de marcadores de fibrose hepática, desequilíbrio da resposta inflamatória e alta morbidade.