Epoxi-α-lapachona em nanossistema como uma estratégia multialvo no tratamento da leishmaniose tegumentar em combinação com Glucantime®

Abstract

A Leishmaniose Tegumentar (LT) é uma doença infecciosa, não contagiosa, causada por diferentes Leishmania spp., acometendo pele e mucosas. As diversas limitações do tratamento da LT estão relacionadas com os efeitos tóxicos, ao elevado custo, falha terapêutica e casos de resistência, tornando necessária a busca por novos fármacos ou estratégias alternativas para mitigar estas limitações. Este trabalho de tese se propõe explorar o potencial do epoxi-α-lapachona (ELAP) em um sistema de entrega como uma estratégia multialvo em monoterapia e combinação com Glucantime®. Inicialmente, análises de simulação de docking molecular de ELAP e epóxi-metil-lausona (LAW) foram propostas para acessar os alvos potenciais de ambas as moléculas. Os resultados dessas análises indicaram que estas moléculas são capazes de formar complexos estáveis com enzimas-chave da via metabólica (lanosterol C-14 desmetilase), cadeia de transporte de elétrons (citocromo c) e metabolismo de lipídeos (gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase) de Leishmania spp. Posteriormente, o estudo priorizou uma abordagem de tecnologia farmacêutica, através da incorporação do ELAP em um sistema de entrega estável, do tipo microemulsão (ELAP-ME) do tipo óleo/água contendo Capmul MCM, Labrasol e PEG 400, (100 μg/mL de ELAP). A eficácia do ELAP-ME foi testada no tratamento experimental utilizando o binômio camundongo BALB/c - L. (L.) amazonensis alcançando redução (~2 vezes) após duas semanas de tratamento, quando comparado com o grupo de animais não tratados, e redução da carga parasitária da pata (60,3%) e linfonodos drenantes (31,5%), com eficácia em menor dose e tempo de tratamento quando comparado ao Glucantime® duas doses/semana. Quando este nanossistema foi testado em combinação com Glucantime®, foi observada redução no tamanho da lesão da pata (~37%), bem como diminuição da carga parasitária na lesão de pata (~40%) e dos linfonodos drenantes (~31%) quando comparados aos grupos de controle não tratados. Análises preliminares da toxicidade realizadas aqui indicaram redução dos parâmetros bioquímicos renais (creatina quinase: CK e ureia nitrogenada: Ureia/BUN) e hepáticos (alanina aminotransferase: ALT e aspartato aminotransferase: AST) resultantes da terapia combinada em comparação com Glucantime® em monoterapia. Os dados obtidos neste trabalho indicam o uso do nanossistema ELAP-ME em combinação com Glucantime® como uma estratégia promissora no tratamento da LT.