Derivados de quinonas e flavonóides como inibidores das proteases Mpro e PLpro do SARS-CoV-2

Abstract

Na busca de fármacos eficazes e seguros para o tratamento da COVID-19, compostos amplamente distribuídos no reino vegetal como derivados das quinonas e dos flavonoides surgem como alternativas promissoras, uma vez que podem atuar no controle da replicação do SARS-CoV-2. Neste estudo, investigamos o potencial dos compostos derivados de quinonas (Epoxi-α-lapachona, O-alil-1,4-naftoquinona, Lapachol, C-alil-1,4-naftoquinona, Epoxymethil-lawsona, LQB-116 e LQB-118) e derivados de flavonóides (Crisina, Pinocembrina, C-109, Pinostrobina e flavokavain-B) como inibidores das proteases Mpro e PLpro do SARS-CoV-2, assim como as propriedades farmacocinéticas destes. Os ensaios de predição da ligação destes compostos com as proteases Mpro e PLpro foram precedidos de uma etapa exploratória, visando a caracterização da organização do sítio catalítico e modo de ligação de compostos inibidores controles depositados no Protein Databank (PDB), ensaios redocking e cross-docking destes. Ensaios de molecular docking indicaram as energias de ligação mais favoráveis para os complexos formados (enzima alvo/composto), variando de - 7.382 kcal/mol (Epoxymethil-lawsona) a -8.629 kcal/mol (Epoxi-α-lapachona) para Mpro e - 7.532 kcal/mol (LQB-116) a -8.783 kcal/mol (LQB-118) para PLpro. O mapeamento do perfil das ligações no sítio catalítico destas enzimas também foi realizado. As interações detectadas no PDB da Mpro indicaram ligações com os quatros pockets do sítio ativo (S1’ -Thr26, His41 e Met49; S1 - Phe140, Leu141, Asn142, Gly143, Ser144 e Cys145; S4 - His163, His164, Met165, Glu166e His172; S2 - Asp187, Gln189, Thr190 e Ala191), diferentemente exploradas pelos compostos teste. Para PLpro foram constatadas ligações dos compostos teste com os 11 aminoácidos do sítio ativo (Leu162, Gly163, Asp164, Glu167, Pro247, Pro248, Tyr264, Tyr268, Gln269, Tyr273 e Thr301), entre estas destacam-se duas interações com aminoácidos hidrofóbicos, sendo uma entre a Leu162 e Tyr273, e outra entre a Tyr264 e Tyr268. Também apresentou uma interação polar com a Gln269. As propriedades farmacocinéticas preditivas destes compostos também abordadas, indicando que os compostos obedecem aos parâmetros apresentados na regra de Lipinski. Baseados na análise de Boiled-Egg que correlaciona os valores preditos de WLog P e TPSA, somente o Epoxymetil-lawsona seria capaz de permear gastrointestinal e todos os outros de atravessar barreira hematoencefálica (BHE), indicando um possível efeito neurotóxico. De maneira geral, os dados dos compostos indicaram perfis diferentes, mas concordantes entre si quanto à facilidade de administração via oral. Ainda foi oportuno investigar o potencial dos compostos Lapachol, Epoxi-α-lapachona, LBQ-116, Epoxymethil-lawsona e LBQ-118 inibirem a enzima Mpro. Os resultados indicaram que os compostos foram efetivos sobre a enzima, e atuaram de forma dependente da concentração, demonstrando atividade inibitória com diferentes valores de IC50. Os compostos testados apresentaram eficácias distintas sobre a inibição da Mpro. O Lapachol apresentou o menor valor de IC50 (0,12 µM) quando comparado com os demais compostos que apresentaram valores acima deste: Epoxi-α-lapachona (3,75 x), LBQ116 (8,75 x), Epoxymethil-lawsona (37,5x) e LBQ-118 (62,5x). Os resultados aqui apresentados indicam que os compostos derivados de quinonas e flavonóides podem atuar como inibidores das proteases Mpro e PLpro do SARS-CoV-2 e podem ser promissores para tratamento da COVID-19