Dinâmica dos neutrófilos na malária cerebral experimental: maturação, recrutamento, polarização e função imunomodulatória

Abstract

A malária cerebral (MC), causada principalmente pelo Plasmodium falciparum, é responsável por milhares de mortes. A fisiopatologia dessa forma grave de malária está, em grande parte, associada a uma resposta inflamatória intensa, embora não exclusivamente. Os neutrófilos, células da imunidade inata produzidos a partir de progenitores mieloides presentes na medula óssea, desempenham papel crucial na resposta inflamatória. Eles representam a primeira linha de defesa do organismo, produzindo mediadores inflamatórios que amplificam a imunidade inata e modulam o desenvolvimento da resposta imune adquirida. Assim, este estudo teve como objetivo investigar a produção e maturação de neutrófilos na medula óssea, a cinética de recrutamento para o baço, o perfil de ativação dessas células e sua capacidade de modular outras células imunes inatas, como as células dendríticas, em camundongos C57BL/6 e BALB/c infectados com P. berghei ANKA. Esses camundongos representam modelos experimentais suscetíveis e resistentes à malária cerebral experimental (MCE), respectivamente. A temperatura corporal confirmou a resistência dos camundongos BALB/c e suscetibilidade dos C57BL/6 ao desenvolvimento de MCE, embora, a parasitemia tenha sido semelhante entre os camundongos infectados. Observou-se um aumento no número total de células e de neutrófilos na medula óssea apenas nos animais C57BL/6 infectados. Entre as subpopulações de neutrófilos, a cinética de pré-neutrófilos foi semelhante entre os camundongos BALB/c e C57BL/6 parasitados. No entanto, somente nos animais C57BL6 houve um aumento significativo de neutrófilos imaturos na medula óssea antes das manifestações clínicas da MCE. Nos camundongos BALB/c, os níveis de neutrófilos maduros na medula óssea apresentaram uma queda progressiva ao longo da infecção, enquanto nos animais C57BL/6, essa redução foi transitória. A recuperação do número de neutrófilos maduros observada no 6º dia pós-infecção nos animais C57BL/6 deve-se, em parte, ao acúmulo de neutrófilos fresh e ao aumento dos neutrófilos aged na medula. No baço, o influxo de neutrófilos variou em cinética e proporções entre as linhagens. Embora ambos os grupos de animais apresentassem aumento no número de neutrófilos maduros e imaturos ao longo da infecção, os camundongos C57BL/6 mostraram um influxo acentuado de neutrófilos imaturos no baço no 4º dia pós-infecção. Além disso, os camundongos C57BL/6 apresentaram um aumento na proporção de neutrófilos TNF⁺ (N1) e CD206⁺ (N2), bem como um aumento de neutrófilos em apoptose tardia/necrose. Por fim, os neutrófilos de camundongos C57BL/6, quando cocultivados com células dendríticas derivadas da medula óssea, induziram a expressão de moléculas coestimuladoras (CD80, CD86 e MHCII) nessas células. Em contraste, neutrófilos de camundongos BALB/c foram capazes de suprimir a expressão dessas moléculas. Em resumo, nossos achados sugerem que a resposta inflamatória dos neutrófilos, incluindo a produção e a cinética de subpopulações específicas, pode influenciar a suscetibilidade à MCE, com os neutrófilos de camundongos suscetíveis (C57BL/6) apresentando um perfil inflamatório mais acentuado e modulando a ativação das células dendríticas de forma diferente em comparação com os neutrófilos de camundongos resistentes (BALB/c).