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Title: (4-Methoxyphenyl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone inhibits tubulin polymerization, induces G2/M arrest, and triggers apoptosis in human leukemia HL-60 cells.
Authors: Magalhães, Hemerson Iury Ferreira
Wilke, Diego Veras
Bezerra, Daniel Pereira
Cavalcanti, Bruno C
Rotta, Rodrigo
Lima, Dênis Pires de
Beatriz, Adilson
Moraes, Manoel O
Diniz Filho, Jairo
Pessoa, Claudia
Affilliation: Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil / Universidade Federal da Paraíba. Centro de Ciências da Saúde. Departamento de Ciências Farmacêuticas. João Pessoa, PB, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Mato Grosso do Sul. Centro de Ciências Exatas e Tecnológicas. Laboratório LP4. Campo Grande, MGS, Brasil
Universidade Federal do Mato Grosso do Sul. Centro de Ciências Exatas e Tecnológicas. Laboratório LP4. Campo Grande, MGS, Brasil
Universidade Federal do Mato Grosso do Sul. Centro de Ciências Exatas e Tecnológicas. Laboratório LP4. Campo Grande, MGS, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Departamento de Fisiologia e Farmacologia. Fortaleza, CE, Brasil
Abstract: (4-Methoxyphenyl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone (PHT) is a known cytotoxic compound belonging to the phenstatin family. However, the exact mechanism of action of PHT-induced cell death remains to be determined. The aim of this study was to investigate the mechanisms underlying PHT-induced cytotoxicity. We found that PHT displayed potent cytotoxicity in different tumor cell lines, showing IC50 values in the nanomolar range. Cell cycle arrest in G2/M phase along with the augmented metaphase cells was found. Cells treated with PHT also showed typical hallmarks of apoptosis such as cell shrinkage, chromatin condensation, phosphatidylserine exposure, increase of the caspase 3/7 and 8 activation, loss of mitochondrial membrane potential, and internucleosomal DNA fragmentation without affecting membrane integrity. Studies conducted with isolated tubulin and docking models confirmed that PHT binds to the colchicine site and interferes in the polymerization of microtubules. These results demonstrated that PHT inhibits tubulin polymerization, arrests cancer cells in G2/M phase of the cell cycle, and induces their apoptosis, exhibiting promising anticancer therapeutic potential.
keywords: Phenstatins
Tubulin inhibitors
Apoptosis
Caspase activation
DeCS: Apoptose/efeitos de drogas
Benzofenonas/farmacologia
Divisão Celular/efeitos de drogas
Fase G2/efeitos de drogas
Moduladores de Tubulina
Tubulina (Proteína)/biossíntese
Anexinas/metabolismo
Antimetabólitos/uso diagnóstico
Benzofenonas/síntese química
Bromodesoxiuridina/uso diagnóstico
Caspases/metabolismo
Morte Celular/efeitos de drogas
Membrana Celular/fisiologia
Sobrevivência Celular/efeitos de drogas
Corantes
Ensaio Cometa
Fragmentação do DNA/efeitos de drogas
Células HL-60
Humanos
Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos de drogas
Modelos moleculares
Issue Date: 2013
Publisher: Elsevier Inc
Citation: MAGALHÃES, H. I. F. et al. (4-Methoxyphenyl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone inhibits tubulin polymerization, induces G2/M arrest, and triggers apoptosis in human leukemia HL-60 cells. Toxicology Applied Pharmacology, v. 272, n. 1, p. 117-126, 2013.
DOI: dx.doi.org/10.1016/j.taap.2013.06.001
ISSN: 1096-0333
Copyright: open access
Appears in Collections:BA - IGM - Artigos de Periódicos

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