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Title: Avaliação da segurança e imunogenicidade da vacina candidata ao controle da tuberculose pVAXhsp65 administrada por eletroporação em macacos cynomolgus (Macaca fascicularis)
Advisor: Almeida, Maria da Glória Bonecini de
Members of the board: Horn, Cynthia Silveira
Andrade, Márcia Cristina Ribeiro
Pons, Andrea Henriques
Porrozi, Renato
Silva, Célio Lopes
Authors: Lima, Monique Ribeiro de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract: A tuberculose é uma doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium tuberculosis e foi declarada emergência em saúde pública mundial pela Organização Mundial de Saúde. A tuberculose persiste como um problema de saúde mundial, em parte, porque os indivíduos infectados, muitas vezes, não aderem ao longo tratamento de forma devida. A ampla vacinação com a BCG reduziu a ocorrência das formas mais graves de tuberculose em crianças, porém, a forma adulta pulmonar é responsável pela principal causa de morte no mundo. A validação de novas vacinas para utilização na clínica humana, passa pela necessidade de se testá-las, ainda em fase pré-clínica, em modelo animal que desenvolva e reproduza de forma semelhante a doença humana. Avaliamos, neste estudo, os aspectos referentes à segurança do método de eletroporação e a imunogenicidade da vacina pVAX-hsp65, administrada em 3 doses com intervalo de 1 mês cada, em macacos cynomolgus Foram realizadas análises clínicas, hemograma, teste de função renal, hepática, além da avaliação das subpopulações celulares (TCD4, TCD8, NK, linfócitos B, células dendríticas mielóide e plasmacitóide), marcador de ativação celular (HLA-DR e CD69), grânulos citotóxicos (granzima B/perforina), citocinas (IFN-\03B3, TNF-\03B1, IL-12, IL-10, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6), marcadores de proliferação (Ki-67) e ligados a apoptose (BcL-2). A vacina se mostrou segura, sem causar efeitos adversos relacionados ao local da inoculação, não induziu disfunção hepática ou renal nem alterações hematológicas. A vacinação não induziu conversão ao teste tuberculínico. Observamos um aumento de células T CD4+ de memória central, o que caracteriza ativação celular. A indução preferencial de células dendriticas com perfil plasmacitóide foi evidenciada de forma transitória O perfil de citocinas gerado após a vacinação foi preferencialmente induzido pela ix expressão de IFN-\03B3 em células NK e uma tendência ao aumento em linfócitos T CD4 e CD8, o que levaria ao controle da erplicação bacteriana pela presença de resposta inflamatória do tipo Th1. O controle desta resposta pode também estar sendo realizada pela exuberante resposta de TNF-\03B1 e IL-6 que modularia a formação do granuloma e contenção da micobatéria. Assim, nossos resultados apontam para a formação de uma resposta protetora periférica induzida pela vacina pVAX-hsp65 em macacos cynomolgus
Abstract: Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis and was declared a public health emergency by World Health Organization. Tuberculosis remains a worldwide health problem, partly because infected individuals often refuse the long- treatment. Widespread vaccination with BCG reduced the occurrence of severe forms of tuberculosis in children; however, pulmonary tuberculosis in adult is the main cause of death worldwide. To validate new vaccines for clinical use in human, preclinical tests in animal model to reproduce human disease is necessary. Our mean goal was to evaluated, the safety and immunogenicity of a new vaccine pVAX-hsp65, administrated by electroporation in cynomolgus monkeys in three doses with one month apart. Clinical analyzes were performed: Red and white blood cells count, renal and liver functional test, evaluation of lymphocyte subsets (CD4, CD8, NK, B lymphocytes, and myeloid and plasmacytoide dendritic cells), markers for cell activation (HLA-DR and CD69), activation of cytotoxic granules (granzyme B / perforin), cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-12, IL-10, IL-2, Il-4, IL-5 and IL-6), proliferation (Ki-67) and anti-apoptosis (BCL-2) markers. The vaccine proved to be safe, with no adverse effects related to the inoculation site and did not induce liver or kidney dysfunction or hematological changes. The vaccination did not convert the tuberculin skin test. We observed an enhancement of central memory TCD4 lymphocytes which indicates cell activation. The preferential induction of plasmacytoide dendritic cells was transient. The profile of cytokines generated after vaccination was preferentially induced by IFN-γ expression in NK cells, showing a tendency to increase in TCD4+ and CD8+ cells, which would lead to control of bacterial growth by induction of a protective Th1 response. The robust immune response observed may either be controlled by secretion of TNF-α and IL-6 that are able to modulate the granuloma maturation and mycobacteria elimination. Thus, our results indicates that the pVAX-hsp65 vaccination, was able to induce a peripheral protective immune respose in cynomolgus monkeys
keywords: Imunogenicidade
Macacos Cynomolgus
pVAX-hsp65
DeCS: Macaca fascicularis
Tuberculose
Vacinas
Vacinas contra a Tuberculose/imunologia
Issue Date: 2012
Citation: Lima, M. R. Avaliação da segurança e da imunogenicidade da vacina candidata para o controle da tuberculose pVAX-hsp65 administrada por eletroporação em macacos cynomolgus (Macaca fascicularis). Rio de Janeiro, 2012. 160f. Tese (Doutorado em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, 2011
Date of defense: 2012
Place of defense: Rio de Janeiro/ RJ
Department: Pós-Graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas
Program: Programa de Pós-Graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas
Copyright: open access
Appears in Collections:INI - PCDI - Teses de Doutorado

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