Estudo do galato de metila na artrite experimentalavaliação do efeito anti-inflamatório e mecanismo de ação

Abstract

O galato de metila (GM) é um derivado de ácidos fenólicos encontrado em várias espécies de plantas, que apresenta efeitos biológicos dos quais se destacam sua ação antioxidante, antitumoral e antimicrobiana. Evidências indiretas sugerem um possível efeito antiinflamatório do GM, dentre eles a redução da produção de interleucina (IL)-6 e óxido nítrico (NO) ao inibir a fosforilação de ERK1/2 em macrófagos estimuladas por LPS. No entanto, não há relatos na literatura demostrando o efeito anti-inflamatório do GM em modelos in vivo. A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, inflamatória e sistêmica no qual fatores genéticos e ambientais contribuem para o seu desenvolvimento. A inflamação e o dano articular são mediados pelo influxo de leucócitos para o espaço sinovial, como neutrófilos e macrófagos. Essas células são responsáveis pela produção de mediadores inflamatórios tais como citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos que contribuem para a formação de um tecido invasivo denominado de pannus. Diferentes modelos experimentais são utilizados para o estudo da fisiopatologia da AR, incluindo a artrite induzida por zimosan que apresenta similaridades com a doença humana. Nas últimas décadas, a AR tem sido tratada com anti-inflamatórios não esteroidais, glicocorticoides e os fármacos antirreumáticos modificadores da doença. Recentemente, agentes biológicos (anticorpos ou receptores solúveis) foram incorporados a terapia. Apesar da eficácia clínica desses medicamentos, muitos pacientes não têm uma resposta significativa ou interrompem o tratamento devido a efeitos adversos Além disso, a disponibilidade limitada de produtos biológicos eficazes em países em desenvolvimento, a necessidade de administração parentérica, e o custo relativamente elevado destes produtos, restringem o acesso a essas terapias em muitos pacientes com AR e isso promove uma busca contínua para a identificação de novos alvos terapêuticos e desenvolvimento de novos medicamentos. Produtos derivados de plantas com ação anti-inflamatória têm um potencial na luta contra a artrite. Estes incluem os flavonóides, terpenos, quinonas, catequinas, alcaloides e derivados de ácidos fenólicos. No presente trabalho, demonstramos que o GM possui efeito anti-inflamatório nos modelos de edema de pata, pleurisia e artrite induzidos por zimosan. O GM foi capaz de inibir diferentes parâmetros da artrite experimental tais como: a formação de edema articular, a migração de leucócitos para a articulação inflamada e a produção de mediadores inflamatórios tanto proteicos quanto lipídicos em dois períodos do processo inflamatório, 6 e 24 horas. Além disso, o GM foi capaz de inibir diretamente a migração e adesão dos neutrófilos e também alterou a polimerização de filamentos de actina necessários para mobilização celular. Por fim, o GM foi capaz de inibir a ativação de macrófagos induzida por zimosan e IFN-\03B3 através da redução da produção da citocina IL-6, NO, expressão das enzimas COX-2 e iNOS, além de diminuir o influxo de cálcio dos compartimentos intracelulares para o citosol da célula. Tomados em conjunto, os resultados demonstraram um efeito anti-inflamatório do GM em modelos de inflamação induzido pelo zimosan, principalmente na artrite experimental inibindo o acúmulo de neutrófilos e a ativação de macrófagos