Análise da eficácia de drogas inibidoras da síntese de colesterol (estatin as) no controle da infecção por micobactérias

Abstract

O Mycobacterium leprae, agente causador da hanseníase, e o M . tuberculosis, agente etiológico da tuberculose, são micobactérias que infectam e se multiplicam no interior das células do hospedeiro. O surgimento de cepas resistentes tem se tornado algo cada vez mais comum e preocupante, evidenciando a necessidade de um rápido desenvolvimento de estratégias capazes de controlar o avanço dessas doenças. Atualmente o envolvimento dos lipídeos derivados do hospedeiro e o seu papel nas doenças infecciosas tem sido alvo de vários estudos. Estes estudos apontam principalmente o colesterol como molécula chave na interação bactéria-célula durante infecções causadas por micobactérias e outros patógenos. Dados do nosso grupo demonstraram que o M. leprae é capaz de induzir a biogênese de corpúsculos lipídicos na célula hospedeira e que tais organelas são recrutadas para o fagossoma contendo a micobactéria, sendo a inibição deste recrutamento importante na redução da viabilidade intracelular do M. leprae. Também tem sido descrito que o colesterol está relacionado à persistência do M. tuberculosis nos pulmões e a resistência deste bacilo à rifampicina. No presente estudo, investigamos o efeito de duas estatinas usadas no controle da hipercolesterolemia, a atorvastatina e a sinvastatina, na viabilidade intracelular do M. bovis BCG, M. tuberculosis H37Rv e M. leprae Thai-53. Em nosso modelo de infecção in vitro utilizando macrófagos derivados de monócitos humanos de linhagem THP-1, foi possível observar uma diminuição da viabilidade intracelular micobacteriana após incubação com as estatinas individualmente, sem efeito citotóxico sobre a célula hospedeira Quando as estatinas foram combinadas com a rifampicina, foi observado um efeito aditivo entre essas drogas, aumentando a morte bacteriana. Adicionalmente, quando utilizamos um modelo de infecção in vivo, foi possível confirmar o efeito da atorvastatina contra o M. leprae. Observamos que a atorvastatina foi capaz de reduzir o infiltrado inflamatório no coxim plantar de BALB/c infectados, bem como a carga bacilar de forma proporcional à diminuição dos níveis de colesterol plasmático desses animais. Dest a maneira , nossos dados sugerem que as estatinas, associadas à rifampicina, podem contribuir para redução do tempo de tratamento da hanseníase, necessitando, no entanto, a realização de ensaios clínicos para confirmação de tais dados