Caracterização do perfil de dano oxidativo em carcinoma mamário e avaliação de associação com parâmetros histopatológicos

Abstract

O carcinoma mamário é uma doença complexa que engloba diversas alterações genéticas e bioquímicas, além de mudanças no microambiente tumoral, tais como o estresse oxidativo, que pode ocasionar danos estruturais em lipídios, proteínas, bem como no DNA nuclear.O presente estudo teve por objetivo caracterizar o perfil oxidativo de neoplasias mamárias, comparando o perfil de expressão de produtos dos processos de peroxidação lipídica, nitração proteica e oxidação de DNA em função de parâmetros histopatológicos com valor prognóstico quanto à evolução clínica do câncer de mama. O estudo teve um desenho observacional analítico seccional, envolvendo espécimes tumorais parafinadas (N = 300) provenientes de uma coorte hospitalar de mulheres com câncer de mama unilateral e não metastático (N = 696). A caracterização do dano oxidativo foi feita pela técnica de imuno-histoquímica, usando-se anticorpos monoclonais para os marcadores 4-hidroxinonenal (4-HNE), 3-Nitrotirosina (3-Nitro), e 8-hidroxideoguanosina (8-OHdG). A imunomarcaçãofoi realizada apenas nos casos de carcinoma ductal invasivo, sendo selecionados todos os casos disponíveis dos subtipos HER2-like(N = 34) e Triplo-Negativo (N = 55), e os primeiros casos dos subtipos Luminal A (N = 106) e Luminal B (N = 105). As reações de imunomarcação foram quantificadas em função da extensão (percentual de células imunomarcadas) e da intensidade, sendo classificadas como: extensão restrita (grau 0-3) ou ampla (grau 4) e intensidade fraca (graus 0-1) ou forte (graus 2-3). O produto (grau de extensão) x (grau de intensidade) foi considerado como escore global da expressão de cada marcador, sendo classificado como baixo (escores 0-2), intermediário (escores 3-6) ou alto (escores 8-12). Foi observado predomínio de imunomarcação ampla (> 50%) e de intensidade forte (> 40%) entre as amostras de carcinoma de mama para os três anticorpos avaliados. Com relação ao impacto de características morfológicas do tumor (tamanho e grau) e do subtipo molecular, não foram observadas diferenças significativas nos padrões de expressão de 4-HNE e 3-Nitro. Em relação ao 8-OHdG, foi observada significativa redução (p < 0,01) da extensão e da intensidade da imunomarcação entre tumores maiores do que 2 cm (18% e 11% respectivamente), de alto grau histológico (29% e 13% respectivamente), ou classificados como Triplo-Negativos (25% e 10% respectivamente). A análise multivariada do impacto destes três parâmetros (tamanho > 2cm, alto grau histológico e subtipo Triplo-Negativo) sobre o escore global de expressão tumoral8-OHdG indicou efeitos independentes apenas para o subtipo Triplo-Negativo (ORajustado= 2,8; IC95% = 1,3 –6,1) e para tamanho tumoral > 2cm(ORajustado= 2,6; IC95% = 1,1 –6,3). Contudo, quando o tamanho tumoral foi analisado separadamente entre tumores Triplo-Negativos ou entre os demais subtipos (Luminal A/B e HER2-like), não se observou efeito significativo sobre a expressão de 8-OHdG. Em conclusão, os dados indicam que alguns tumores Triplo-Negativos são mais resistentes a danos oxidativos sobre DNA, independentemente de grau ou tamanho tumoral, o que pode contribuir para o perfil de maior agressividade deste subtipo tumoral.