Associação entre biomarcadores imunogenéticos e a gravidade ou resistência na malária por Plasmodium vivax

Abstract

INTRODUÇÃO: A malária é uma das doenças infecto-parasitárias mais incidentes no mundo com grande morbimortalidade. Dentre as espécies infectivas ao ser humano, o Plasmodium vivax é a espécie predominante no Brasil, quase que exclusivamente na Região Amazônica. O espectro clínico da malária abrange desde uma infecção assintomática até casos moderados, com hiperbilirrubinemia isolada ou graves. A produção de mediadores inflamatórios pelo sistema imune, a via de metabolização do heme e os níveis sistêmicos de hepcidina são importantes mecanismos associados a fisiopatologia dos diferentes desfechos clínicos da malária. Além disso, coinfecções podem modular ou intensificar a resposta imune de indivíduos infectados pelo plasmódio. OBJETIVO: Neste ínterim, a identificação de biomarcadores confiáveis tanto de gravidade ou resistência são indispensáveis para o auxílio no seguimento, diagnóstico e terapêutica da malária. MATERIAL E MÉTODOS: Esta Tese reúne sete artigos com o objetivo de identificar biomarcadores plasmáticos e genéticos associados com a via do heme, hepcidina e resposta imune em indivíduos com diferentes manifestações clínicas da malária por P. vivax, assim como nos casos de coinfecção com dengue, da Amazônia Brasileira. RESULTADOS: Em primeiro lugar, foi descrito o estado da arte da diversidade genética humana que influencia o desfecho clínico da malária. Em outro estudo, alterações genéticas específicas e níveis plasmáticos elevados em moléculas na via de metabolização do heme estão associados com a malária vivax aguda. Em terceiro estudo, a interação entre biomarcadores imunoinflamatórios foi analisada por redes, e os participantes com malária assintomática tiveram várias correlações significativas envolvendo a IL-4. A resposta imune também foi influenciada por alterações genéticas e, em outro trabalho, foram identificados polimorfismos em genes relacionados ao sistema imune (DDX39B, TNF e IL6) que estão associados com risco maior de complicações na malária vivax, provavelmente, por influenciarem os níveis de mediadores inflamatórios. Verificou-se no quinto manuscrito que a resposta imune de indivíduos com malária e hiperbilirrubinemia isolada é parecida com aquela de indivíduos com malária não-complicada, sugerindo uma doença menos grave. Neste mesmo estudo, os níveis de hepcidina estão aumentados nos casos graves ou malária com hiperbilirrubinemia e este hormônio está positivamente correlacionado com IL-6, IL-10 e parasitemia no grupo de malária moderada, e com IFN-γ nos indivíduos graves. No sexto trabalho, um algoritmo clínico conseguiu distinguir os indivíduos monoinfectados daqueles com coinfecção dengue e P. vivax, e o perfil imune dos casos coinfectados foi marcada por uma assinatura molecular envolvendo as citocinas TNF, IL-6 e IFN-γ. Por fim, é descrito o estado da arte dos fatores imunoreguladores humanos relacionados à malária assintomática. CONCLUSÕES: O conjunto dos dados desta Tese ajuda no entendimento dos mecanismos imunopatológicos na infecção pelo P. vivax e podem guiar e auxiliar estudos futuros sobre métodos diagnósticos, terapêuticas e vacinas na malária vivax.