Efeito da lipoxina A4 na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo induzida durante a Malária grave experimental

Abstract

A malária grave é caracterizada pelo aumento da pressão intracraniana, síndrome do desconforto respiratório agudo (SRAS), e disfunção de múltiplos órgãos. Dentre as características da SRAS induzida durante a malária podemos destacar a alteração da permeabilidade vascular, aumento da produção de citocinas e quimiocinas e o acúmulo de mononucleares e neutrófilos no tecido pulmonar. Alguns autores sugerem que a terapia direcionada a resposta inflamatória desenvolvida pelo hospedeiro durante infecções deva ser concomitante ao uso de antimicrobianos. As lipoxinas (LX) são eicosanóides considerados anti-inflamatórios e pró-resolutivos. De fato, já foi mostrado que a LXA4 é capaz de reduzir o acúmulo de leucócitos no cérebro de camundongos infectados com P. berghei. No entanto, o papel da LXA4 no comprometimento pulmonar induzido durante a malária grave não está claro. Em nosso estudo avaliamos o efeito da LXA4 durante a SRAS induzida pela infecção por P. berghei. Camundongos C57BL/6 foram infectados com P. berghei (106 hemácias parasitadas via i.p.). Uma hora antes da infecção os animais foram tratados com LXA4 (0,5 \03BCg/kg/dia) e o tratamento foi mantido por mais 4 dias seguidos. No quinto dia de infecção, foi avaliada a parasitemia por citometria de fluxo, contagem de leucócitos totais e neutrófilos circulantes; avaliação de edema cerebral e pulmonar; avaliação da mecânica pulmonar, histologia e dosagem de MPO do tecido pulmonar; produção de citocinas em pulmão e soro; avaliação da maturação e apoptose de neutrófilos da medula óssea; avaliação da migração de neutrófilos retirados da medula óssea Nossos resultados mostram que o tratamento com LXA4 foi capaz de aumentar em 60% a sobrevida dos animais infectados no período de morte cerebral e diminuiu a formação de edema pulmonar e cerebral, porém sem alterar a parasitemia periférica. Observamos que a LXA4 diminuiu as pressões de resistência (\0394P1), viscoelasticidade (\0394P2) e a elastância (Est, L) que aumentam durante a infecção por P. berghei. Esses dados confirmam a análise histológica que mostra que o tratamento com LXA4 diminuiu a formação de pontos hemorrágicos, o espaçamento alveolar e o infiltrado inflamatório. No entanto, observamos que o tratamento com a LXA4 não alterou a produção de IL-6, TNF-\03B1, CXCL1 e CCL2, mas aumentou a produção de IL-10 no tecido pulmonar quando comparado aos animais infectados não tratados. Além disso, o tratamento com a LXA4 diminuiu a contagem de leucócitos totais e neutrófilos circulantes concomitante à diminuição de CXCL1 no soro. Observamos que a redução do número de neutrófilos após o tratamento com LXA4 não está relacionada com maturação ou apoptose dessas células. De forma interessante, constatamos que a LXA4 reduziu a migração de neutrófilos tanto ex vivo como quando tais células foram tratadas e estimuladas in vitro. Em conjunto os resultados sugerem que a LXA4 inibe o desenvolvimento da SRAS induzida por P. berghei devido a sua atuação direta em neutrófilos, reduzindo sua migração