Advisor | Souza, Mariana Conceição de | |
Advisor | Henriques, Maria das Graças Muller de Oliveira | |
Author | Torres, Natália Domingos | |
Access date | 2017-02-07T17:29:00Z | |
Available date | 2017-02-07T17:29:00Z | |
Document date | 2016 | |
Citation | TORRES, N. T. Efeito da lipoxina A4 na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo induzida durante a Malária grave experimental. 2016. 91f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2016 | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/17708 | |
Abstract in Portuguese | A malária grave é caracterizada pelo aumento da pressão intracraniana, síndrome do desconforto respiratório agudo (SRAS), e disfunção de múltiplos órgãos. Dentre as características da SRAS induzida durante a malária podemos destacar a alteração da permeabilidade vascular, aumento da produção de citocinas e quimiocinas e o acúmulo de mononucleares e neutrófilos no tecido pulmonar. Alguns autores sugerem que a terapia direcionada a resposta inflamatória desenvolvida pelo hospedeiro durante infecções deva ser concomitante ao uso de antimicrobianos. As lipoxinas (LX) são eicosanóides considerados anti-inflamatórios e pró-resolutivos. De fato, já foi mostrado que a LXA4 é capaz de reduzir o acúmulo de leucócitos no cérebro de camundongos infectados com P. berghei. No entanto, o papel da LXA4 no comprometimento pulmonar induzido durante a malária grave não está claro. Em nosso estudo avaliamos o efeito da LXA4 durante a SRAS induzida pela infecção por P. berghei. Camundongos C57BL/6 foram infectados com P. berghei (106 hemácias parasitadas via i.p.). Uma hora antes da infecção os animais foram tratados com LXA4 (0,5 \03BCg/kg/dia) e o tratamento foi mantido por mais 4 dias seguidos. No quinto dia de infecção, foi avaliada a parasitemia por citometria de fluxo, contagem de leucócitos totais e neutrófilos circulantes; avaliação de edema cerebral e pulmonar; avaliação da mecânica pulmonar, histologia e dosagem de MPO do tecido pulmonar; produção de citocinas em pulmão e soro; avaliação da maturação e apoptose de neutrófilos da medula óssea; avaliação da migração de neutrófilos retirados da medula óssea
Nossos resultados mostram que o tratamento com LXA4 foi capaz de aumentar em 60% a sobrevida dos animais infectados no período de morte cerebral e diminuiu a formação de edema pulmonar e cerebral, porém sem alterar a parasitemia periférica. Observamos que a LXA4 diminuiu as pressões de resistência (\0394P1), viscoelasticidade (\0394P2) e a elastância (Est, L) que aumentam durante a infecção por P. berghei. Esses dados confirmam a análise histológica que mostra que o tratamento com LXA4 diminuiu a formação de pontos hemorrágicos, o espaçamento alveolar e o infiltrado inflamatório. No entanto, observamos que o tratamento com a LXA4 não alterou a produção de IL-6, TNF-\03B1, CXCL1 e CCL2, mas aumentou a produção de IL-10 no tecido pulmonar quando comparado aos animais infectados não tratados. Além disso, o tratamento com a LXA4 diminuiu a contagem de leucócitos totais e neutrófilos circulantes concomitante à diminuição de CXCL1 no soro. Observamos que a redução do número de neutrófilos após o tratamento com LXA4 não está relacionada com maturação ou apoptose dessas células. De forma interessante, constatamos que a LXA4 reduziu a migração de neutrófilos tanto ex vivo como quando tais células foram tratadas e estimuladas in vitro. Em conjunto os resultados sugerem que a LXA4 inibe o desenvolvimento da SRAS induzida por P. berghei devido a sua atuação direta em neutrófilos, reduzindo sua migração | pt_BR |
Language | por | pt_BR |
Rights | open access | pt_BR |
Title | Efeito da lipoxina A4 na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo induzida durante a Malária grave experimental | pt_BR |
Type | Dissertation | pt_BR |
Defense date | 2016-06-27 | |
Departament | Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular | pt_BR |
Defense Institution | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz | pt_BR |
Place of Defense | Rio de Janeiro/RJ | pt_BR |
Program | Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular | pt_BR |
Abstract | Severe malaria is characterized by increased intracranial pressure, acute respiratory distress syndrome (SRAS), and multiple organ dysfunctions. During malaria induced SRAS is observed increased vascular permeability, cytokine and chemokine production and neutrophil and mononuclear cell accumulation in lung tissue. It has already been suggested that the therapy of host inflammatory response induced by infections should be performed concomitant to antimicrobial therapy. The lipoxins (LX) are described as anti-inflammatory eicosanoids. Interestingly, LXA4 is able to reduce the accumulation of leukocytes in brain vasculature of P. berghei-infected mice. However, it is not clear if LXA4 modulates the experimental severe malaria induced SRAS. In this study, we investigated the role of LXA4 in lung tissue during malaria infection. C57Bl/6 mice were treated with LXA4 (0,5 \03BCg/kg/day, 200\03BCl) followed by infection with 106 parasitized red blood cell intraperitoneally. The treatment was given during 5 days and, at the fifth day after infection, the following parameters were evaluated: parasitemia; blood-brain barrier breakdown and pulmonary edema; circulating leukocyte numbers; lung mechanical and tissue preservation; MPO, cytokines and chemokines production in lung tissue; bone marrow neutrophils maturation, apoptosis and migration
We observed that the treatment with LXA4 increased survival of P. berghei-infected mice, prevents BBB breakdown and decreases cerebral and pulmonary edema; however, we did not observe parasitemia modulation. The LXA4 was also able to restore the basal levels of lung function by reducing the increased lung resistive (\0394P1) and viscoelastic (\0394P2) pressures, and the static elastance (Est) induced during P. berghei infection. Lung histological examination of P. berghei-infected mice treated with LXA4 showed fewer areas with alveolar collapse, neutrophil infiltration and interstitial edema when compared to the P. berghei-infected non-treated mice. However, LXA4 did not modulate IL-6, TNF-\03B1, CXCL1 and CCL2 production, but increased IL-10 production in lung tissue when compared with P. berghei- infected non-treated mice. The treatment with LXA4 reduced the number of peripheral neutrophils and CXCL1 production in serum of infected mice. Furthermore, we did not observed alteration in neutrophil maturation or apoptosis after treatment with LXA4. In addition, we observed that treatment with LXA4 reduced neutrophil migration ex vivo as well after in vitro treatment. Together our results suggest that LXA4 inhibits malaria-induced SRAS by modulation neutrophil migration | pt_BR |
Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil | pt_BR |
Member of the board | Gomes, Flávia Lima Ribeiro | |
Member of the board | Bittencourt, Vera Carolina Bordallo | |
Member of the board | Gutierrez, Tatiana Maron | |
Member of the board | Neves, Ana Acacia Pinheiro Caruso | |
Member of the board | Almeida, Vanessa Estato de Freitas | |
DeCS | Malária | pt_BR |
DeCS | Plasmodium berghei | pt_BR |
DeCS | Síndrome Respiratória Aguda Grave | pt_BR |
DeCS | Lipoxinas | pt_BR |