| Author | Nunes, Isabelle Karine da Costa | |
| Author | Souza, Everton Tenório de | |
| Author | Cardozo, Suzana Vanessa S. | |
| Author | Carvalho, Vinicius de Frias | |
| Author | Romeiro, Nelilma Correia | |
| Author | Silva, Patrícia Machado Rodrigues e | |
| Author | Martins, Marco Aurélio | |
| Author | Barreiro, Eliezer J. | |
| Author | Lima, Lídia Moreira | |
| Access date | 2017-03-23T11:23:38Z | |
| Available date | 2017-03-23T11:23:38Z | |
| Document date | 2016 | |
| Citation | NUNES, Isabelle Karine da Costa; et al. Synthesis, Pharmacological Profile and Docking Studies of New Sulfonamides Designed as Phosphodiesterase-4Inhibitors. PLoS ONE, v.11, n.10, e0162895., 26p, Oct. 2016. | pt_BR |
| ISSN | 1932-6203 | pt_BR |
| URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/18124 | |
| Language | eng | pt_BR |
| Publisher | Public Library of Science | pt_BR |
| Rights | open access | |
| Subject in Portuguese | Sulfonamidas | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Inibidores da Fosfodiesterase-4 | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Perfil famacológico | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Inflamação pulmonar | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Asma | pt_BR |
| Title | Synthesis, Pharmacological Profile and Docking Studies of New Sulfonamides Designed as Phosphodiesterase-4 Inhibitors | pt_BR |
| Type | Article | |
| DOI | 10.1371/journal.pone.0162895 | |
| Abstract | Prior investigations showed that increased levels of cyclic AMP down-regulate lung inflammatory changes, stimulating the interest in phosphodiesterase (PDE)4 as therapeutic target. Here, we described the synthesis, pharmacological profile and docking properties of a novel sulfonamide series (5 and 6a-k) designed as PDE4 inhibitors. Compounds were screened for their selectivity against the four isoforms of human PDE4 using an IMAP fluorescence polarized protocol. The effect on allergen- or LPS-induced lung inflammation and airway hyper-reactivity (AHR) was studied in A/J mice, while the xylazine/ketamine-induced anesthesia test was employed as a behavioral correlate of emesis in rodents. As compared to rolipram, the most promising screened compound, 6a (LASSBio-448) presented a better inhibitory index concerning PDE4D/PDE4A or PDE4D/PDE4B. Accordingly, docking analyses of the putative interactions of LASSBio-448 revealed similar poses in the active site of PDE4A and PDE4C, but slight unlike orientations in PDE4B and PDE4D. LASSBio-448 (100 mg/kg, oral), 1 h before provocation, inhibited allergen-induced eosinophil accumulation in BAL fluid and lung tissue samples. Under an interventional approach, LASSBio-448 reversed ongoing lung eosinophilic infiltration, mucus exacerbation, peribronchiolar fibrosis and AHR by allergen provocation, in a mechanism clearly associated with blockade of pro-inflammatory mediators such as IL-4, IL-5, IL-13 and eotaxin-2. LASSBio-448 (2.5 and 10 mg/kg) also prevented inflammation and AHR induced by LPS. Finally, the sulfonamide derivative was shown to be less pro-emetic than rolipram and cilomilast in the assay employed. These findings suggest that LASSBio-448 is a new PDE4 inhibitor with marked potential to prevent and reverse pivotal pathological features of diseases characterized by lung inflammation, such as asthma. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos. Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Subject | Sulfonamides | pt_BR |
| Subject | Phosphodiesterase-4Inhibitors | pt_BR |
| Subject | lung inflammation | pt_BR |
| Subject | Asthma | pt_BR |
| Subject | Pharmacological Profile | pt_BR |
