Propriedades antialérgicas e antiinflamatórias da curina, um alcaloide bisbenzilisoquinolínico isolado de Chondrodendron platyphyllum (Menispermaceae)

Abstract

As doenças inflamatórias representam importantes problemas de saúde pública em termos de prevalência morbidade e mortalidade em todo o mundo. A asma alérgica é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, que resulta de uma resposta imune exacerbada contra antígenos comuns. A terapia antiinflamatória e antialérgica inclui o uso de fármacos que causam efeitos colaterais significantes ou não são efetivos em situações específicas, justificando a pesquisa de fármacos inovadores, seguros e eficazes. A curina é um alcaloide que atua como inibidor do influxo de cálcio, contudo as suas propriedades antialérgica e antiinflamatórias, bem como os efeitos tóxicos decorrentes do seu uso in vivo permanecem por serem caracterizadas. Este trabalho tem como objetivo caracterizar as atividades antialérgicas e antiinflamatórias da curina, bem como investigar a toxicidade induzida pelo tratamento oral com este alcaloide. Utilizando um modelo experimental de asma, nós demonstramos que a administração oral da curina inibiu significativamente o recrutamento e a ativação de eosinófilos e a AHR em animais desafiados com OVA, além de reduzir a produção de eotaxina e IL-13. O verapamil, um antagonista de canais de cálcio, apresentou propriedades antialérgicas semelhantes, e o pré- tratamento com a curina inibiu a resposta contráctil induzida por cálcio em anéis de traqueia ex vivo, sugerindo que o mecanismo pelo qual a curina exerce seus efeitos é através da inibição de uma resposta dependente de cálcio. A avaliação toxicológica mostrou que a curina administrada oralmente por 7 dias não induziu toxicidade evidente. A avaliação da atividade antiinflamatória e analgésica demonstrou que a curina inibiu a formação de edema da pata e a permeabilidade vascular, inibiu respostas nociceptivas na fase inflamatória, mas não na fase neurogênica, além de inibir a hiperalgesia induzida por carragenina Em adição, a curina inibiu a produção de PGE2, in vitro, sem afetar a expressão de COX-2 em macrófagos estimulados com LPS. Os efeitos do tratamento com a curina foram semelhantes aos efeitos da indometacina, mas diferentes dos efeitos do tratamento com morfina, sugerindo que o efeito analgésico da curina não resulta da inibição direta da ativação neuronal, mas depende de mecanismos antiinflamatórias que, pelo menos em parte, resultam da inibição da produção de PGE2. Utilizando um modelo de pleurisia induzida por LPS, nós demonstramos que o tratamento oral com a curina inibiu significativamente o recrutamento de neutrófilos para o lavado pleural, associado com a inibição da produção de citocinas inflamatórias e de leucotrieno B4 no lavado pleural. A curina também inibiu a produção de TNF-\03B1, IL-1\03B2, IL-6 e NO por macrófagos estimulados com LPS in vitro, e o verapamil, apresentou efeitos inibitórios semelhantes sugerindo que os efeitos inibitórios que a curina exerce sobre a ativação dos macrófagos, podem estar associados com a inibição do influxo de cálcio. Em conclusão, a curina apresentou efeitos antialérgicos, antiinflamatórios e analgésicos, na ausência de toxicidade evidente, que estão associados com a inibição da ativação de leucócitos e da produção de mediadores inflamatórios, cujos mecanismos envolvem uma inibição de uma resposta dependente de cálcio, e portanto tem potencial para o desenvolvimento de fármacos