Estabelecimento do modelo de Hepatite crônica pelo vírus da Hepatite E (genótipo 3) em Macaca fascicularis

Abstract

A infecção pelo vírus da hepatite E (HEV) é hoje considerada a principal causa de hepatite viral aguda no mundo. Os genótipos 3 e 4 (HEV-3 e HEV-4) podem infectar várias espécies animais, tais como suínos, constituindo assim um risco para a cadeia alimentar humana em muitos países. Acreditava-se que o HEV causasse apenas hepatite aguda autolimitada. No entanto, já se reconhece que a infecção pelo HEV pode evoluir para hepatite crônica em pacientes immunossuprimidos, principalmente em receptores de órgãos sólidos. A infecção crônica pelo HEV pode evoluir para hepatite crônica e fibrose dentro de dois anos em aproximadamente 60% dos pacientes que recebem tratamento imunossupressor póstransplante. O tacrolimo, medicamento de eleição para terapia imunossupressora de receptores de transplante sólidos, tem sido considerado um fator de risco potencial para o estabelecimento de uma infecção crônica pelo HEV-3. O presente estudo teve por objetivo investigar a patogênese da infecção persistente pelo HEV usando macacos cinomolgos como modelo animal para avaliar a relação entre a condição de imunossupressão do hospedeiro e a ocorrência e persistência da infecção pelo HEV com consequente evolução para hepatite crônica. Nesse estudo nós descrevemos o sucesso obtido na infecção experimental de macacos cinomolgos, previamente tratados com o imunossupressor tacrolimo, e inoculados com uma cepa brasileira do HEV-3 isolada de um suíno naturalmente infectado. Aos três meses após a infecção, três dos quatro macacos imunossuprimidos exibiram um padrão persistente de viremia, excreção viral nas fezes e presença do HEV RNA em todas as biópsias hepáticas, achados compatíveis com uma infecção crônica pelo HEV Todos os animais soroconverteram para anti-HEV (IgA, IgM e IgG). O grupo de animais imunossuprimidos apresentou títulos mais baixos de IgM e soroconversão tardia para IgG, em comparação com os animais imunocompetentes. Todos os macacos cronicamente infectados exibiram picos baixos e intermitentes das aminotransferases hepáticas, ALT e AST, enquanto os animais imunocompetentes, com infecção aguda, apresentaram apenas um discreto pico de elevação. Ao final do experimento, a replicação viral foi evidenciada pela detecção de RNA de fita positiva e de fita negativa no tecido hepático, e pela presença do antígeno HEV nos hepatócitos e sinusóides. As amostras de tecido hepático obtidas na necropsia exibiram inflamação de interface. Nossos achados forneceram evidências de que macacos cinomolgos tratados com o imunossupressor tacrolimo e inoculados com a cepa brasileira do HEV-3 suíno (Genebank: KX578263/KX578267), foram persistentemente infectados. A infecção pelo HEV evoluiu com hepatite de interface, achado característico de hepatite crônica