Mecanismos inatos associados à imunopatogênese da forma multibacilar e ao estabelecimento da reação reversa em pacientes com hanseníase

Abstract

Os macrófagos lepromatosos têm um fenótipo regulatório semelhante a M2 que contribui para a imunossupressão observada na hanseníase multibacilar. Nosso estudo anterior demonstrou que a IL-10 pode modular tanto a expressão de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) quanto a de CD163 em células de pacientes lepromatosos, favorecendo a persistência de Mycobacterium leprae através da indução de vias regulatórias e armazenamento de ferro. Aqui investigamos o fenótipo celular relacionado à patogênese da hanseníase lepromatosa (LL). O aumento da expressão gênica dos genes MSRA, PPARG e CD163, relacionados ao fenótipo M2, foi observado em células de lesão LL, acompanhada da expressão aumentada de hemoglobina (Hb), haptoglobina, heme oxigenase 1 e receptor de transferrina 1 quando comparada à hanseníase tuberculóide (BT). Também encontramos aumento dos depósitos de ferro e diminuição da expressão da ferroportina 1 exportadora de ferro, ambas características-chave dos macrófagos M1. As concentrações de hemoglobina estavam diminuídos no soro de pacientes LL. O estímulo com M. leprae induziu um aumento na expressão gênica de TFRC e IL10 em monócitos humanos. O estímulo com hemina foi capaz de aumentar a viabilidade de M. leprae por um mecanismo que envolve IDO. Em resumo este estudo demonstra que o ferro não somente regula a expressão de IDO, mas também a sua função como um importante elemento para a sobrevivência de M. leprae no hospedeiro. Adicionalmente, o estudo das lesões de pele dos pacientes lepromatosos que desenvolveram ou não episódios reacionais, demonstrou diferenças significativas de expressão de genes das vias de autofagia e inflamassoma ainda no momento do diagnóstico da hanseníase. Pacientes multibacilares que não desenvolveram reação reversa (RR) (grupo SR) apresentaram uma superexpressão dos genes da via da autofagia e um acúmulo de pro-Caspase 1 (p45), enquanto os pacientes que desenvolveram RR (grupo RR) apresentaram uma superexpressão dos genes da via dos inflamassomas e de Caspase 1 ativa (p10). A análise das vias estudadas pode revelar candidatos à biomarcadores de RR capazes de identificar o risco do desenvolvimento de reação meses antes dela ocorrer, permitindo uma maior vigilância desses doentes e talvez, futuramente, um tratamento profilático para evitar a ocorrência de RR em pacientes com hanseníase.