Efeito de agonistas do receptor canabinoide 2 na resposta inflamatória induzida por Mycobacterium bovis BCG

Abstract

Os receptores canabinoides do tipo 2 (CB2) são expressos em células hematopoiéticas e nos últimos anos tem sido considerada sua importância na modulação da resposta inata \2013 imune. A ativação dos receptores CB2 induz efeitos anti-inflamatórios em diferentes modelos experimentais de inflamação, incluindo em processos de origem infecciosa. Entretanto, não existem estudos descrevendo o efeito da ativação deste receptor na reação inflamatória induzida por micobactérias. No presente trabalho, demonstramos a ação de agonistas do receptor CB2, o \03B2- cariofileno (BCP) e o GP1a em dois modelos inflamatórios induzidos pelo M. bovis bacilo Calmette-Guérin (BCG), a pleurisia e a inflamação pulmonar. Além disso, investigamos o efeito desses compostos in vitro, a fim de esclarecer o mecanismo de ação pelo qual o BCP e o GP1a inibem a migração de neutrófilos e a ativação de macrófagos induzidos pelo BCG. Nossos resultados demonstraram que o BCP (50 mg/kg) reduziu o acúmulo de neutrófilos na pleurisia induzida pelo BCG e inibiu a produção de CXCL1/KC, LTB4 e NO no lavado pleural. O GP1a desempenhou efeitos similares ao BCP Na inflamação pulmonar, o pré-tratamento com BCP inibiu a migração de neutrófilos e células mononucleares, a produção IL-12, IFN-\03B3, IL-10 e CCL2 e a formação de corpúsculos lipídicos nas células presentes no lavado broncoalveolar. O pré-tratamento in vitro de neutrófilos murinos com o BCP (10 \03BCM) reduziu a quimiotaxia induzida pelo LTB4 (10-7 M) e a adesão a células endoteliais estimuladas com TNF-\03B1. Em adição, o BCP e o GP1a, inibiram a polimerização do citoesqueleto de actina induzida pelo LTB4, sugerindo um mecanismo celular pelo qual ambos os agonistas inibem a migração de neutrófilos. Em macrófagos o tratamento com GP1a inibiu a produção de IL-6, TNF-\03B1, IL-10, PGE2 e NO, além de reduzir a formação de corpúsculos lipídicos, e a expressão de COX-2 induzidos pelo BCG. O GP1a também inibiu fosforilação de p38 e ERK1/2 e reduziu a translocação do fator nuclear NF-\03BAB, indicando um dos mecanismos pelo qual o GP1a inibe a ativação de macrófagos induzida pelo BCG. Os nossos resultados sugerem que a ativação dos receptores CB2 podem representar um novo alvo na modulação da resposta inflamatória induzida pela micobactéria.