Advisor | Mengele Junior, José Orivaldo | pt_BR |
Author | Nunes, Caroline Fraga Cabral Gomes | |
Access date | 2017-12-27T16:59:37Z | |
Available date | 2017-12-27T16:59:37Z | |
Document date | 2012 | pt_BR |
Citation | NUNES, Caroline Fraga Cabral Gomes. Dinâmica populacional de células T reguladoras CD4+Foxp3+ de neonato e adulto no compartimento periférico. 2012. 67 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular)-Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2012. | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/23790 | |
Abstract in Portuguese | Células T reguladoras CD4+Foxp3+ (Treg) caracterizadas por controlar clones autorreativos, apresentam uma frequência estável no compartimento periférico (5-15%), sugerindo a existência de uma competição contínua entre Tregs recém emigradas do timo (RTEs) e residentes. Entretanto, ainda não está completamente estabelecido se essa cinética de substituição e persistência é equivalente entre células CD4+Foxp3+ de idade neonatal e adulta. É possível que características peculiares à população neonatal, como uma menor diversidade de TCR e uma maior frequência de células multirreativas, possam influir na homeostase periférica dessas células. Nosso objetivo neste trabalho foi avaliar a competição homeostática periférica de células Treg CD4+Foxp3+, comparada à de células convencionais (não reguladoras) CD4+Foxp3- em diferentes idades. Os resultados deste estudo podem contribuir para o entendimento de como a homeostase das células reguladoras mantém a memória da tolerância adquirida no período neonatal e influi na diversidade do repertório desta população. A persistência de células Treg CD4+Foxp3+ e células CD4+Foxp3- frente à chegada de novas populações ao compartimento periférico foi estudada por dois protocolos independentes, ambos usando camundongos atímicos como hospedeiros de: (i) enxertos de timo colonizado de diferentes idades (neonatal ou adulto) e (ii) transferências sequenciais de timócitos policlonais de doadores neonatais e/ou adultos, constituindo três diferentes grupos (neonatoneonato, neonato-adulto, adulto-neonato). Através dos protocolos de enxerto de timo neonatal observamos que as células do doador neonatal são rapidamente substituídas por novas RTEs diferenciadas a partir das precursoras do hospedeiro. Entretanto, Apesar da rápida substituição dos timócitos neonatais, observamos, de forma surpreendente, que a população reguladora desta idade apresenta uma cinética de substituição mais atrasada, quando comparada à de células convencionais CD4+Foxp3- permitindo a sobrevivência de alguns clones inicialmente selecionados no compartimento periférico. O mesmo fenômeno não foi observado nos animais que receberam timo adulto. Nestes, as populações Treg e não-Treg mostraram cinética semelhante de renovação. É possível que a maior afinidade das células Treg intra-tímicas por peptídeos próprios, permita a sobrevivência prolongada preferencial das células Treg de origem neonatal, comparada às células convencionais da mesma idade Com o segundo protocolo, observamos que a capacidade de incorporação das subpopulações CD4+Foxp3- e CD4+Foxp3+ (Treg) neonatais em ambiente previamente reconstituído é dificultada, mesmo quando a população residente é derivada de um doador neonatal. A colonização foi expressiva apenas quando timócitos adultos foram transferidos para animais reconstituídos previamente com células neonatais. Considerando que em hospedeiros linfopênicos a expansão das populações reguladoras de timócitos de ambas as idades foi semelhante, a dificuldade de incorporação de novas células neonatais pode estar relacionada a características do repertório de TCR, sugerindo que a afinidade e a multirreatividade dos TCRs das células neonatais estejam relacionados ao fracasso na competição por nichos periféricos. Esses dados coletivamente sugerem que a densidade de epítopos disponíveis na periferia e a reatividade/afinidade do repertório de TCR podem ser fatores limitantes para a dinâmica populacional das células T reguladoras e não reguladoras de diferentes idades | pt_BR |
Language | por | pt_BR |
Rights | open access | pt_BR |
Subject in Portuguese | Homeostase | pt_BR |
Subject in Portuguese | Linfócitos T Reguladores | pt_BR |
Subject in Portuguese | TIMO | pt_BR |
Title | Dinâmica populacional de células T reguladoras CD4+Foxp3+ de neonato e adulto no compartimento periférico | pt_BR |
Type | Dissertation | pt_BR |
Defense date | 2012 | pt_BR |
Departament | Instituto Oswaldo Cruz | pt_BR |
Defense Institution | Fundação Oswaldo Cruz | pt_BR |
Place of Defense | Rio de Janeiro | pt_BR |
Program | Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular | pt_BR |
Abstract | Peculiar features of TCR repertoire associated with peripheral neonatal populations, such as multireactivity, lower diversity and a lower affinity for peptides present in the peripheral compartment might influence regulatory T cells (Treg) homeostasis. Stable frequencies of peripheral regulatory T cells for almost all life suggest that there must be a continuous competition between resident and recently thymus emigrated (RTEs) Treg cells. Our aim was to evaluate the substitution kinetics of CD4+Foxp3+ Treg cells and non-regulatory (conventional) CD4+Foxp3- T cells at different ages, in the peripheral compartment. The results of this study may contribute to understand how the memory of tolerance acquired in the neonatal period is maintained along with increasing Treg repertoire diversity. The persistence of CD4+Foxp3+ and CD4+Foxp3- T cells after the entry of novel lymphoid populations was studied through two distinct protocols, using athymic mice as hosts: (i) colonized thymus grafts obtained from neonatal or adult syngeneic mice (ii) sequential transfers of polyclonal thymocytes obtained from neonatal or adult donors, comprising three different groups (neonate-neonate, neonate-adult, adult-neonate). Using thymus graft protocols we observed that neonatal T cells were readily replaced by new RTEs differentiated from precursors of the adult host. In the second protocol, neonatal T cells also showed a worse capacity of incorporation in a previously reconstituted environment, even when the resident population was derived from a neonatal donor. Since in lymphopenic conditions the expansion of Treg populations of both ages was similar, the failure of neonatal cells in colonizing a previously reconstituted host might be consequent to TCR repertoire characteristics.
The substitution kinetics of regulatory T cells compared to conventional CD4+Foxp3-lymphocytes was surprisingly delayed in animals receiving neonatal thymus, allowing the survival of some clones initially selected in the peripheral compartment. The same phenomenon was not observed in animals receiving adult thymus, in which Treg and non-Treg cells showed similar kinetics of renewal. It is possible that a higher TCR affinity to self peptides, which mostly persist in the peripheral compartment throughout life, favors the preferential long-term survival of Treg cells in the neonate. In contrast, nonregulatory cells, at the same age, endowed with a repertoire showing lower affinity toward endogenous peptides and a more limited diversity in relation to adult non-Tregs, could be more easily substituted in the peripheral compartment. | pt_BR |
Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |