Dinâmica populacional de células T reguladoras CD4+Foxp3+ de neonato e adulto no compartimento periférico

Abstract

Células T reguladoras CD4+Foxp3+ (Treg) caracterizadas por controlar clones autorreativos, apresentam uma frequência estável no compartimento periférico (5-15%), sugerindo a existência de uma competição contínua entre Tregs recém emigradas do timo (RTEs) e residentes. Entretanto, ainda não está completamente estabelecido se essa cinética de substituição e persistência é equivalente entre células CD4+Foxp3+ de idade neonatal e adulta. É possível que características peculiares à população neonatal, como uma menor diversidade de TCR e uma maior frequência de células multirreativas, possam influir na homeostase periférica dessas células. Nosso objetivo neste trabalho foi avaliar a competição homeostática periférica de células Treg CD4+Foxp3+, comparada à de células convencionais (não reguladoras) CD4+Foxp3- em diferentes idades. Os resultados deste estudo podem contribuir para o entendimento de como a homeostase das células reguladoras mantém a memória da tolerância adquirida no período neonatal e influi na diversidade do repertório desta população. A persistência de células Treg CD4+Foxp3+ e células CD4+Foxp3- frente à chegada de novas populações ao compartimento periférico foi estudada por dois protocolos independentes, ambos usando camundongos atímicos como hospedeiros de: (i) enxertos de timo colonizado de diferentes idades (neonatal ou adulto) e (ii) transferências sequenciais de timócitos policlonais de doadores neonatais e/ou adultos, constituindo três diferentes grupos (neonatoneonato, neonato-adulto, adulto-neonato). Através dos protocolos de enxerto de timo neonatal observamos que as células do doador neonatal são rapidamente substituídas por novas RTEs diferenciadas a partir das precursoras do hospedeiro. Entretanto, Apesar da rápida substituição dos timócitos neonatais, observamos, de forma surpreendente, que a população reguladora desta idade apresenta uma cinética de substituição mais atrasada, quando comparada à de células convencionais CD4+Foxp3- permitindo a sobrevivência de alguns clones inicialmente selecionados no compartimento periférico. O mesmo fenômeno não foi observado nos animais que receberam timo adulto. Nestes, as populações Treg e não-Treg mostraram cinética semelhante de renovação. É possível que a maior afinidade das células Treg intra-tímicas por peptídeos próprios, permita a sobrevivência prolongada preferencial das células Treg de origem neonatal, comparada às células convencionais da mesma idade Com o segundo protocolo, observamos que a capacidade de incorporação das subpopulações CD4+Foxp3- e CD4+Foxp3+ (Treg) neonatais em ambiente previamente reconstituído é dificultada, mesmo quando a população residente é derivada de um doador neonatal. A colonização foi expressiva apenas quando timócitos adultos foram transferidos para animais reconstituídos previamente com células neonatais. Considerando que em hospedeiros linfopênicos a expansão das populações reguladoras de timócitos de ambas as idades foi semelhante, a dificuldade de incorporação de novas células neonatais pode estar relacionada a características do repertório de TCR, sugerindo que a afinidade e a multirreatividade dos TCRs das células neonatais estejam relacionados ao fracasso na competição por nichos periféricos. Esses dados coletivamente sugerem que a densidade de epítopos disponíveis na periferia e a reatividade/afinidade do repertório de TCR podem ser fatores limitantes para a dinâmica populacional das células T reguladoras e não reguladoras de diferentes idades