Relação entre os efeitos de glicocorticoides e leucotrienos sobre a granulopoiese em medula óssea de camundongos normais e alérgicos

Abstract

A produção de eosinófilos (eosinopoiese) na medula óssea (MO) murina é aumentada in vitro por glicocorticoides (GC) e por cisteinil-leucotrienos (CisLT), produtos da 5-lipoxigenase (5-LO), na presença do fator de crescimento para eosinófilos, Interleucina(IL)-5. A eosinofilia da MO, induzida in vivo por sensibilização e provocação alérgica (S/P), é bloqueada pelo RU486, antagonista do receptor de GC, e pela dietilcarbamazina (DEC), inibidora da 5- LO. O efeito da DEC sobre a eosinopoiese requer tanto a 5-LO como a NO sintase indutível (iNOS), necessária à indução de apoptose via CD95. A Prostaglandina(PG)E2, ativadora da via iNOS/CD95, suprime a eosinopoiese, induzindo apoptose em eosinófilos imaturos em cultura; em contrapartida, o ácido retinóico all-trans (ATRA) induz a apoptose de eosinófilos por outro mecanismo, independente de iNOS. Os GC e os CisLT protegem eosinófilos imaturos da apoptose induzida tanto pela PGE2 como pelo ATRA Neste trabalho evidenciamos que a eosinopoiese é regulada por GC e CisLT, os quais, atuando sobre receptores distintos, funcionam de forma integrada em animais S/P, induzindo numa primeira fase a eosinofilia da MO in vivo, mas atenuando numa segunda fase as respostas da MO à reexposição aos CisLT ex vivo. Os alvos de GC e CisLT na regulação da eosinopoiese foram melhor caracterizados, assim como os mecanismos de articulação funcional in vivo entre essas vias. Por outro lado, GC e produtos da 5-LO também têm efeitos sobre a produção de neutrófilos em cultura de MO (neutropoiese). Esta é estimulada por GC, na presença do fator estimulante de colônias GM (GM-CSF). Apesar de um efeito antagônico sobre a eosinopoiese, o ATRA, assim como os GCs, na presença de GM-CSF, estimula a neutropoiese. Finalmente, o Leucotrieno (LT)B4 estimula a hematopoiese, tanto na presença como na ausência de GM-CSF, por um mecanismos sensível à deficiência de 5-LO