Advisor | Jorge, Rosane Vianna | |
Author | Castro, Clarissa Lourenço de | |
Access date | 2019-07-15T15:51:32Z | |
Available date | 2019-07-15T15:51:32Z | |
Document date | 2019 | |
Citation | CASTRO, Clarissa Lourenço de. Associação entre Polimorfismos Genéticos e Resposta Clínica e Toxicidade à Quimioterapia com Taxanos e Platinas em Pacientes com Tumores Ginecológicos. 2019. 181 f. Tese (Doutorado em Saúde Pública e Meio Ambiente) - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2019. | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/34101 | |
Abstract in Portuguese | Introdução: No tratamento de cânceres ginecológicos, a combinação de paclitaxel e carboplatina constitui o protocolo de quimioterapia padrão para tumores ovarianos e para tumores avançados de colo de útero e endométrio. Este protocolo pode causar toxicidades graves, com repercussões clínicas negativas. Existe grande variabilidade interindividual na resposta à quimioterapia, possivelmente influenciada por variações genéticas, tais como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que podem afetar a atividade e/ou a expressão de transportadores ou enzimas metabolizadoras. Com o objetivo de estimar o efeito de SNPs sobre
a efetividade e a toxicidade do protocolo taxanos/platinas em cânceres ginecológicos, este trabalho foi dividido em dois capítulos. Primeiramente, um estudo de revisão sistemática/metanálise avalia associações entre SNPs e sobrevida ou resposta clínica em mulheres com câncer de ovário tratadas com taxanos e/ou platinas. O segundo capítulo apresenta um estudo epidemiológico prospectivo, envolvendo uma coorte de mulheres com tumores ginecológicos no Instituto Nacional de Câncer (HCII/INCA), com o objetivo de avaliar o impacto de SNPs relacionados à farmacocinética do paclitaxel sobre a ocorrência de toxicidades graves ao protocolo paclitaxel/carboplatina. Métodos: A revisão da literatura foi
conduzida por busca em três bases de dados (Pubmed, ScienceDirect, Scopus). A metanálise foi conduzida para SNPs com dados quantitativos de razão de risco (HR) para desfechos de sobrevida disponíveis em pelo menos três estudos independentes. No segundo estudo, foi avaliado o efeito dos polimorfismos ABCB1 1236C>T, 3435C>T; CYP2C8*3; CYP3A5*3C sobre a ocorrência de toxicidades graves em uma coorte de 503 pacientes. O impacto dos SNPs sobre a ocorrência de toxicidades foi estimado em modelos de regressão logística multivariada, com inclusão de covariáveis clínicas, e cálculo da razão de chance ajustada (OR, 95% CI).
Resultados: No primeiro estudo, foram incluídos 76 artigos. A metanálise foi realizada para os polimorfismos ABCB1 G2677T/A (rs2032582), ERCC1 C118T (rs11615), ERCC1 G8092A (rs3212986), ERCC2 A2251C (rs13181), ERCC2 C862A (rs1799793), XRCC (rs125487, rs25489 e rs1799782), GSTP1 A313G (rs1695), GSTM1 e GSTT. O polimorfismo ERCC1 G8092A (rs3212986) foi associado a menor sobrevida livre de progressão (HR = 1.32; 95% CI = 1.12 - 1.55) e menor sobrevida global (HR = 1.55; 95% CI = 1.23 - 1.97), enquanto o ERCC2 C862A (rs1799793) foi preditor para maior sobrevida livre de progressão (HR = 0.81; 95% CI
= 0.68 - 0.97). No segundo estudo, foram encontradas associações de risco entre os genótipos variantes de CYP2C8*3 (GA + AA) e neutropenia grave (OR = 2.11, 95% CI = 1.24 - 3.6); entre o genótipo homozigoto variante do CYP2C8*3 (AA) e trombocitopenia grave (OR = 4.93, 95% CI = 1.69 - 14.35) e entre os genótipos variantes de ABCB1 e astenia grave (OR = 2.13, 95% CI = 1.32 - 3.42). Conclusão: Dois polimorfismos apresentaram potencial valor prognóstico em relação à quimioterapia: ERCC1 rs3212986 é sugestivo de pior sobrevida em pacientes com câncer de ovário, enquanto CYP2C8*3 indica maior risco de neutropenia e trombocitopenia
graves. A caracterização destes polimorfismos pode ser útil para orientar condutas que visem minimizar a ocorrência de resistência ou de toxicidades que possam comprometer o sucesso terapêutico. | pt_BR |
Language | por | pt_BR |
Rights | open access | |
Subject in Portuguese | Polimorfismos | pt_BR |
Subject in Portuguese | Sobrevida | pt_BR |
Subject in Portuguese | Taxanos | pt_BR |
Subject in Portuguese | Toxicidade | pt_BR |
Subject in Portuguese | Tumores ginecológicos | pt_BR |
Subject in Portuguese | Instituto Nacional do Câncer | pt_BR |
Subject in Portuguese | INCA | pt_BR |
Title | Associação entre Polimorfismos Genéticos e Resposta Clínica e Toxicidade à Quimioterapia com Taxanos e Platinas em Pacientes com Tumores Ginecológicos | pt_BR |
Alternative title | Association between genetic polymorphisms and response clinical and toxicity to chemotherapy with taxanes and stages in patients with gynecologic tumors | en_US |
Type | Thesis | |
Defense date | 2019 | |
Departament | Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Fundação Oswaldo Cruz | pt_BR |
Defense Institution | Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca | pt_BR |
Place of Defense | Rio de Janeiro/RJ | pt_BR |
Program | Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública e Meio Ambiente | pt_BR |
Abstract | Introduction: In gynecological cancer treatment, chemotherapy with paclitaxel and carboplatin consists of the therapeutic approach for ovarian cancer and for advanced cervix and endometrial cancer. The use of this regimen may be compromised by the development of severe toxicities. There is great interindividual variability in the clinical response to
paclitaxel/carboplatin protocols, which may be influenced by genetic variations, such as single nucleotide polymorphisms (SNPs), which may affect the activity and/or expression of metabolizing enzymes and transporters. In order to evaluate the potential contribution of SNPs as prognostic preditors of the clinical efficacy and/or toxicity of taxanes and platinum treatment, the present work comprises two studies. The first study is a systematic review/meta-analysis of the associations between SNPs and survival outcomes or clinical response in ovarian cancer patients treated with taxane/platinum-based chemotherapy. The second study evaluates the
impact of SNPs related to paclitaxel pharmacokinetics on the incidence of severe toxicities to paclitaxel/carboplatin treatment in a prospective cohort of gynecologic cancer at the Brazilian National Cancer Institute (HCII/INCA). Methods: The systematic review was performed through electronic search of three databases (Pubmed, ScienceDirect, Scopus). Meta-analysis were conducted for polymorphisms with available quantitative data for a given outcome in at least three independent studies. The prospective study evaluated ABCB1 1236C>T and 3435C>T, CYP2C8*3 and CYP3A5*3C variants as potential predictors of severe toxicities to paclitaxel/carboplatin in 503 patients. Significant associations were tested in multiple regression analyses, with calculation of adjusted odds ratios (OR), and respective 95% confidence intervals (95% CI). Results: The bibliographic search resulted in 76 original articles. Meta-analysis was performed to SNPs ABCB1 G2677T/A (rs2032582), ERCC1 C118T (rs11615), ERCC1 G8092A (rs3212986), ERCC2 A2251C (rs13181), ERCC2 C862A (rs1799793), XRCC (rs125487, rs25489 e rs1799782), GSTP1 A313G (rs1695), GSTM1 and GSTT. The SNP ERCC1 G8092A (rs3212986) was associated with lower progression free survival (HR = 1.32; 95% CI = 1.12 - 1.55) and overall survival (HR=1.55; 95% CI=1.23 - 1.97), whereas ERCC2 C862A (rs1799793) was a predictor for increased progression free survival (HR = 0.81; 95% CI = 0.68 - 0.97). The prospective study indicated that patients with CYP2C8*3 variant genotypes (GA + AA) or with the homozygous variant genotype (AA) were, respectively, at higher risk of severe neutropenia (OR = 2.11, 95% CI = 1.24 - 3.6) or severe thrombocytopenia (OR = 4.93, 95% CI = 1.69 - 14.35), whereas patients with any ABCB1 variant genotype presented higher incidence of severe asthenia (OR = 2.13, 95% CI = 1.32 - 3.42). Conclusion: Two polymorphisms were identified with potential prognostic value in relation to taxane and/or platinum-based chemotherapy in gynecologic cancer: ERCC1 rs3212986 is suggestive of worse survival in patients with ovarian cancer, while CYP2C8*3 indicates higher risk of severe neutropenia and thrombocytopenia with carboplatin/paclitaxel protocol. The characterization of these polymorphisms may be useful for buiding additional therapeutic conducts aimed at minimizing the occurrence of resistance or severe toxicities that may compromise therapeutic success. | pt_BR |
Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
Subject | Gynecological cancer | en_US |
Subject | Polymorphisms | en_US |
Subject | Survival | en_US |
Subject | Taxanes | en_US |
Subject | Toxicities | en_US |
DeCS | Polimorfismo Genético | pt_BR |
DeCS | Análise de Sobrevida | pt_BR |
DeCS | Taxoides | pt_BR |
DeCS | Toxicidade | pt_BR |
DeCS | Neoplasias dos Genitais Femininos | pt_BR |