Efeito da pentoxifilina sobre as enzimas de metabolismo de xenobióticos na malária murina causada pelo Plasmodium berghei ANKA e no modelo de sepse causada pelo LPS de Escherichia coli

Abstract

Os citocromos P450 (CYP) são enzimas envolvidas no metabolismo de xenobióticos e de substâncias endógenas. Quando expostas a uma grande diversidade de agentes químicos ou biológicos, os CYPs podem ser modulados positiva ou negativamente. Os mecanismos pelos quais a regulação de CYP é alterada na malária ainda não foram completamente esclarecidos. Desse modo, este trabalho tem por objetivo elucidar os mecanismos que participam da regulação das atividades das CYP hepáticas 1a, 2b e 2a5 no modelo de malária murina letal provocada pelo Plasmodium berghei ANKA em camundongos da linhagem DBA-2. Também estudamos a participação das citocinas e do óxido nítrico como mediadores inflamatórios na modulação das atividades enzimáticas.. Nesse sentido, a produção desses mediadores foi inibida pela PTX em duas doses 1,7 e 7 mg/kg por cinco ou nove dias de tratamento. Um modelo murino de sepse causado pelo lipopolissacarídeo (LPS) de Escherichia coli foi usado como estímulo do sistema imune para elevar os níveis séricos de óxido nítrico (NO). As atividades hepáticas de Cyp1a, Cyp2b e Cyp2a5 foram quantificadas em ensaios espectrofluorimétricos. O TNF no soro dos animais foi quantificado por citometria de fluxo e o NO foi quantificado pelo método de Griess. Os resultados mostraram que no dia 13 de infecção (DI13) não foi vista depressão de Cyp1a e Cyp2b e indução de Cyp2a5 na malária. Porém, a dose de 1,7 mg/kg restituiu aos valores constitutivos as atividades de Cyp2b. O TNF foi aumentado na malária murina, o tratamento com a PTX não foi capaz de diminuir o TNF no soro de animais maláricos. Posteriormente, as atividades hepáticas de Cyp1a e 2b foram deprimidas no dia 17 de infecção (DI17) na malária murina e Cyp2a5 foi induzida nos animais maláricos que receberam o tratamento com a PTX. Na sepse, apenas foi observada a depressão de Cyp2b. A administração do LPS aumentou os níveis séricos de NO, o tratamento com a PTX na dose de 7 mg/kg não diminuiu o processo inflamatório na sepse.