Influência das alterações fenotípicas e funcionais de linfócitos T e B na predisposição às recidivas da leishmaniose visceral em pacientes coinfectados pelo HIV-1

Abstract

A leishmaniose visceral associada à infecção pelo HIV-1 (LV/HIV) é considerada uma coinfecção emergente, grave e de difícil manejo clínico, uma vez que os pacientes, comumente, falham na resposta ao tratamento anti-Leishmania, apresentam alta taxa de mortalidade e evoluem com frequentes recidivas da LV. Sabe-se que a infecção por Leishmania é um cofator para a potencialização do grau de imunossupressão, de ativação celular e status inflamatório exacerbado em pacientes LV/HIV, mesmo sob terapia antirretroviral combinada (cART) e pós-tratamento da LV. Aliado a isso, a imunosenescência, principal consequência da manutenção da ativação imune, poderia contribuir para um prejuízo qualitativo da resposta efetora ao parasito, que culminaria nas frequentes recidivas da LV. Então, nosso objetivo foi avaliar a influência do grau de ativação e dos fatores decorrentes da senescência de linfócitos T, assim como das subpopulações de linfócitos B sobre as frequentes recidivas da LV em pacientes LV/HIV. Para isso, 18 pacientes LV/HIV foram separados em não-recidivantes (n=6; NR-LV/HIV, um único episódio de LV ao longo da vida) e recidivantes (n=12; R-LV/HIV, com mais de um episódio de LV ativa), sendo acompanhados desde a fase ativa até 12 meses após o tratamento anti-Leishmania (12 mpt). Grupos controles (LV apenas, HIV-1 apenas e sadios) foram incluídos neste estudo. Atualmente, 19 pacientes LV/HIV encontram-se em recrutamento, seguindo esse mesmo desenho experimental descrito. Os pacientes R-LV/HIV mantiveram altos percentuais de linfócitos T ativados, níveis elevados de translocação microbiana e de IgG3 anti-Leishmania, bem como baixas contagens de células TCD4+ até 12 mpt, diferente de pacientes NR-LV/HIV Por outro lado, o percentual de células senescentes foi similar entre os grupos NR-LV/HIV e R-. Diante do ganho nas contagens de TCD4+ nos pacientes NR-LV/HIV, porém aliado a um estado fenotípico senescente, novas perguntas foram levantadas: 1) a distribuição do repertório de células T e o status inflamatório poderia refletir as diferenças na reconstituição imune desses grupos? 2) um melhor output tímico poderia ser determinante no processo de reconstituição imune dos pacientes NR-LV/HIV? Diante disso, verificou-se que os pacientes LV/HIV, independente de serem NR- ou R-, apresentaram o repertório TCRV\03B2 alterado em comparação aos indivíduos sadios. No entanto, a mobilização do repertório V\03B2 em TCD4+ foi mais homogênea, sobretudo nos NR-LV/HIV, enquanto em TCD8+ seguiu um padrão heterogêneo (expansões e/ou retrações de diferentes famílias V\03B2), em especial nos R-LV/HIV, o que pode corroborar com os elevados níveis de ativação dessas células. Adicionalmente, os pacientes NR-LV/HIV diminuíram as frequências de várias famílias TCRV\03B2 aos 12 mpt em relação à LV ativa, o que foi de acordo com a diminuição no status inflamatório deste grupo aos 12 mpt. Confirmando a contribuição do timo para essa condição imune diferenciada, os NR-LV/HIV apresentaram um aumento nos níveis de TREC/106PBMC aos 10 mpt em relação ao R- (p<0,05), cujos níveis foram sempre mais baixos do que os apresentados pelos monoinfectados pelo HIV-1 Semelhante aos linfócitos T, uma intensa ativação de células B se correlacionou com altas frequências de células B exaustas, sobretudo na LV ativa. Além disso, baixos percentuais de células B resting de memória foram observados, bem como altos níveis de plasmócitos de vida longa no sangue periférico, que sugerem uma continua circulação antigênica. Com exceção do perfil fenotípico dos linfócitos B, todos os nossos achados apontam que pacientes R-LV/HIV apresentam uma resposta imune sistêmica prejudicada, em termos de ativação celular, reconstituição imunológica e output tímico, que dificilmente pode ser revertido, ainda que sob carga viral e parasitária controladas pelos tratamentos específicos.