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METABOLISMO DA ARGININA E MOLÉCULAS ASSOCIADAS À ATIVAÇÃO ENDOTELIAL NA ANEMIA FALCIFORME
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Resumen en portugues
A anemia falciforme (AF) é uma doença genética com prevalência mundial elevada, sendo considerada uma doença multisistêmica, uma vez que é caracterizada por manifestações clínicas agudas e crônicas e pelo comprometimento progressivo de órgãos e sistemas. A AF é caracterizada por uma disfunção endotelial acentuada que pode ser decorrente de vários fatores. Os distúrbios no metabolismo da arginina estão relacionados ao estado inflamatório crônico apresentado pelos pacientes com AF e a homocysteína (Hcy) pode também estar relacionada, cujo aumento plasmático está associado a ativação endotelial e o estado inflamatório em diferentes patologias. Estão inclusos nesta tese o conjunto de três manuscritos com o objetivo de investigar moléculas associadas à ativação endotelial em pacientes com AF, com ênfase para as moléculas envolvidas no metabolismo do óxido nítrico (NO), como a arginase; Hcy, citocinas Th17, moléculas de adesão solúveis (sVCAM-1 e sICAM-1) e marcadores hemolíticos. Foram estudados indivíduos com AF em estado estávelNossos resultados mostraram que a arginase plasmática e a citocina IL-17 estão elevada em pacientes com AF. Além disso, a citocina TGF-beta está positivamente associada a arginase nos mesmos pacientes. A Hcy foi associada com a ativação endotelial, uma vez que a Hcy esteve correlacionada positivamente com sVCAM e as citocinas IL-17 e TGF-beta. Os níveis diminuídos da citocina IL-18 foram relacionados a ocorrência de seqüestro esplênico. O papel de novos marcadores de inflamação vascular pode ajudar no entendimento da complexidade da fisiopatologia da AF, principalmente o relacionado ao metabolismo da arginina e NO, moléculas cruciais na manutenção vascular. Nossos dados mostram alvos importantes, como a arginase, Hcy e a IL17, que podem ser explorados como fatores adicionais na inflamação, ativação endotelial e vaso-oclusão na AF.
Resumen en ingles
Sickle-cell disease is one of the most common severe monogenic disorders worldwide. It is consider a multisystem disease, associated with episodes of acute illness and progressive organ damage. Sickle Cell Anemia (SCA) is characterized by a marked endothelial dysfunction, owing to many factors. Dysregulated arginine metabolism can be related to the inflammatory chronic state presented by patients and homocysteine (Hcy) can be also related to inflammatory state, once its increase serum levels can enhance the endothelial activation and inflammation state in several pathologies. It was included in this thesis a set of three manuscripts that aim to investigate molecules implicated in the endothelial activation in SCA patients, emphasizing molecules involved on Nitric Oxide (NO) metabolism, such as arginase, Hcy, Th17, cytokines, soluble adhesion molecules (sVCAM-1 e sICAM-1) and hemolytic markers. We studied sickle cell anemia patients in stead state. Our results showed a rising arginase levels and IL-17 cytokine in the SCA patients. Moreover, the cytokine TGF-beta is associated with higher arginase levels in the same sickle cell patients. The Hcy was related to endothelial activation, since the Hcy was positively associated with sVCAM, IL-17 and TGF-beta. Patients who had a splenic sequestration event had low IL-18 levels. The role of novel inflammation markers can help to understand the complexity of pathofisiology in the SCA, mainly related to arginine and NO metabolism that is essential to vascular maintenance. Our data show important targets, such as arginase, Hcy and IL-17, that can be explored as an additional risk factor to endothelial inflammation and activation and vaso-occlusion in SCD.
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