Potencial antineoplásico do complexo cis-[Ru(phen)2(xant)](PF6)

Abstract

INTRODUÇÃO: Os compostos à base de rutênio ganharam grande interesse devido à sua potente citotoxicidade nas células cancerígenas, no entanto, muitas das suas potenciais aplicações permanecem inexploradas. OBJETIVO: Avaliar o potencial antineoplásico do complexo cis-[Ru(phen)2(xant)](PF6) (CRX) recém sintetizado em células de carcinoma hepatocelular humano HepG2. MATERIAL E MÉTODOS: O complexo CRX foi sintetizado e caracterizado estruturalmente para posterior validação da atividade biológica. A avaliação da atividade citotóxica do complexo CRX foi realizada sobre um painel de células tumorais e não tumorais in vitro e seu efeito antitumoral foi verificado em modelo xenográfico de carcinoma hepatocelular humano HepG2 in vivo. RESULTADOS: Neste trabalho, relatamos a síntese de um novo complexo CRX e a investigação de sua ação celular e molecular em células HepG2. Descobrimos que CRX exibiu um potente efeito citotóxico em um painel de linhagens celulares de câncer em culturas monocamadas e em um modelo 3D de esferóides de câncer multicelular formado a partir de células HepG2. Este composto foi detectado em alta concentração nos núcleos celulares, induziu intercalação com o DNA e inibiu a síntese de DNA, interrompendo o ciclo celular na fase S, seguido pela ativação da via de apoptose mediada por caspase em células HepG2. A análise de expressão gênica revelou alterações na expressão de genes relacionados ao controle do ciclo celular, apoptose e via MAPK. Além disso, CRX induziu a fosforilação de ERK1/2, e o pré-tratamento com U-0126, um inibidor de MEK que inibe a ativação de ERK1/2, impediu a apoptose induzida por CRX. Em contraste, o pré-tratamento com um inibidor de p53 (pifitrina-\03B1 cíclica) não impediu a apoptose induzida por CRX, indicando a ativação de uma via de apoptose independente de p53. RCX também apresentou um potente efeito antitumoral in vivo em camundongos SCID C.B-17 enxertados com células HepG2. CONCLUSÕES: Esses resultados indicam que o CRX é um novo candidato à fármaco anticancerígena.